1. INTRODUZIONE

Negli ultimi anni, sia per le modificazioni demografiche della popolazione sia per i notevoli progressi compiuti nel campo dell’assistenza anestesiologica, un crescente numero di pazienti sottoposti ad interventi chirurgici è rappresentato da soggetti anziani (età > 60 anni). Tuttavia, dopo l’anestesia generale, alcuni di loro presentano spesso uno stato di deficit, a breve o lungo termine, delle funzioni cognitive esibendo tra l’altro sintomi (quali ad esempio perdita di memoria, difficoltà di concentrazione, ecc.) del tutto simili alle disfunzioni cognitive evidenziate in pazienti con Malattia di Alzheimer (MA).

Definite come disfunzioni cognitive postoperatorie (POCD), tali alterazioni risultano transitorie e reversibili nell’arco di 1 settimana – 3 mesi nel 20-30% dei casi e rappresentano un importante problema sanitario, sia per l’impatto che hanno sui costi di ospedalizzazione (un recupero più lento dopo l’intervento  corrisponde ad un maggior numero di giorni di degenza) e di assistenza domiciliare, sia per l’aumento della morbilità e la conseguente riduzione della qualità di vita del paziente [1].

Recenti studi hanno evidenziato come diversi farmaci anestetici agiscano sul processo metabolico della beta-amiloide (Aβ) sia direttamente, attraverso la sua sintesi e oligomerizzazione, sia indirettamente tramite un’interazione del sistema colinergico con la produzione di beta-amiloide [2]. La somministrazione di alcuni farmaci, specie in soggetti anziani, potrebbe avere un ruolo nella patogenesi di disfunzioni cognitive post-operatorie e/o aumentare il rischio di sviluppare problemi di memoria e di attenzione, o comunque accelerare o slatentizzare una demenza subclinica. La beta-amiloide, infatti, è naturalmente presente nel cervello degli anziani per un processo di degenerazione legato all’età. L’interazione con i farmaci utilizzati durante l’anestesia può, quindi, aumentare il rischio di sviluppare deficit cognitivi: basti pensare che un incontrollato deposito di placche formate dalla Aβ sta alla base del danno anatomo-patologico della Malattia di Alzheimer ed è responsabile della degenerazione cerebrale che la caratterizza. Comprendere a pieno i meccanismi d’interazione tra i farmaci anestetici, la beta-amiliode e il sistema colinergico assume, quindi, un ruolo importante al fine di evitare eventi indesiderati fornendo inoltre la possibilità agli anestesisti di migliorare le prestazioni dell’anestesia, la sicurezza e l’outcome del paziente.

Obiettivo di questa tesi è la caratterizzazione delle interazioni dei farmaci dell'anestesia con la beta-amiloide, l’identificazione degli anestetici a rischio, l’analisi di nuovi protocolli di anestesia, la loro valutazione sull’outcome cognitivo post-operatorio (immediato e a distanza), l’elaborazione di processi assistenziali atti a ridurre eventuali rischi. La definitiva conoscenza dei meccanismi fisiopatologici delle disfunzioni cognitive, inoltre, contribuirebbe sul piano clinico ad una futura riduzione dei danni cellulari e cognitivi associati agli interventi chirurgici permettendo anche di intervenire con farmaci comunemente utilizzati per la terapia dell’Alzheimer.

2. Disfunzioni cognitive postoperatorie

2.1       Definizione

Le disfunzioni cognitive postoperatorie (POCD) sono definite come il peggioramento dei processi mentali di percezione, memoria ed elaborazione delle informazioni che consentono al singolo individuo di acquisire conoscenze, risolvere problemi e programmare il futuro [1]. Le POCD rappresentano oggi una frequente complicazione nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici. Infatti, nonostante i numerosi progressi nel campo della chirurgia e dell’anestesia – che hanno permesso di ridurre sensibilmente i tassi di mortalità e morbilità associati a questo tipo di procedure –  l’incidenza di tali disfunzioni cognitive  rimane relativamente alta, rappresentando un importante problema sanitario [3]. Come accennato precedentemente, un peggioramento cognitivo nel periodo postoperatorio  può aumentare i costi di ospedalizzazione ed assistenza domiciliare [4], può aumentare la morbilità del paziente con conseguente stress per i membri della famiglia [5], può ridurre la qualità di vita del paziente [5], e compromettere anche il risultato dell’ intervento stesso [6]. Il delirio postoperatorio sembra, inoltre, essere associato ad un maggiore tasso di mortalità. Il 13% dei pazienti che sviluppano delirio dopo l’intervento muore durante il periodo di degenza [7]. Valore che aumenta considerevolmente una volta usciti dall’ospedale: il 72.4% dei pazienti con delirio postoperatorio muore entro 5 anni dall’interevento a fronte del 34.7% dei pazienti senza POCD.

Negli ultimi anni particolare attenzione è stata rivolta all’analisi delle POCD con la speranza d’individuare le eventuali cause all’origine di tali complicanze. Ben oltre 50 possibili cause e differenti fattori di rischio sono stati suggeriti [8], arrivando alla conclusione che non è possibile individuare una causa specifica o un particolare fattore di rischio verso cui orientare eventuali misure preventive o terapeutiche: i meccanismi patogenetici delle POCD rimangono quindi ancora sconosciuti.

2.2       Fattori di Rischio

I fattori di rischio delle POCD possono essere suddivisi in due categorie principali [6]:

· Fattori di rischio associati all’età ed alla comorbilità;

· Fattori di rischio legati alla chirurgia ed all’anestesia.

L’abuso di sostanze, i disordini neurologici o psichiatrici preesistenti, ed eventuali condizioni con elevata pressione intracranica rappresentano alcuni dei più comuni fattori di rischio associati alla comorbilità [6].

Il rischio di POCD, inoltre, sembra aumentare con il crescere dell’età. Un trial internazionale – condotto dall’International Study of Postoperative Cognitive Dysfunctions (ISPOCD) Group su pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca – ha, infatti, rivelato come l’incidenza di deficit cognitivi postoperatori sia pari al 26% (dopo 1 settimana) e 10% (dopo 3 mesi) in pazienti anziani (età media 68 anni; range: 60-81 anni), mentre si riduce rispettivamente al 19% (dopo 1 settimana) e 6% (dopo 3 mesi) in pazienti più giovani (età media 51 anni; range: 40-60 anni) [1][9]. Inoltre, i pazienti anziani sembrano essere esposti ad un maggior rischio di alterazioni cognitive a lungo termine: al momento della dimissione dall’ospedale le POCD sono presenti nel 36.6% dei pazienti giovani (18-39 anni), nel 30.4% dei pazienti di età media (40-59 anni) e nel 41.4% dei pazienti anziani (più di 60 anni). Mentre dopo 3 mesi dall’intervento, tali percentuali si riducono rispettivamente al 5.7% nei pazienti giovani, 5.6% nei pazienti di età media, ed al  12.7% nei pazienti anziani [10].    

Un altro importante fattore di rischio per le POCD è rappresentato dal tipo di chirurgia. Un basso tasso d’incidenza è stato associato con le procedure di chirurgia minore, mentre gli interventi cardiovascolari, ortopedici e urologici risultano caratterizzati da un maggior rischio di disordini cognitivi postoperatori [6,11]. In chirurgia cardiaca, per esempio, l’incidenza delle POCD – principalmente attribuite all’uso del bypass cardiovascolare – è approssimativamente pari al 50-80% alla fine del periodo di degenza, 20-50% a 6 settimane dall’intervento, e 10-30%  dopo 6 mesi  [1,3].

Infine, non tutte le aree del cervello risultano influenzate allo stesso modo dai farmaci anestetici utilizzati durante le procedure chirurgiche: alcune regioni sono più sensibili di altre all’anestesia e alla sedazione [12]. Per esempio, le concentrazioni sedative dei farmaci anestetici inibiscono l’attività della corteccia nell’area di associazione multimodale (es. corteccia parietale e prefrontale), determinando amnesia e deficit di attenzione. Mentre, l’attività nella corteccia unimodale e nel talamo risulta non influenzata da basse dosi di farmaci anestetici [12]. L’anestesia può, quindi, rappresentare un ulteriore fattore di rischio per lo sviluppo di POCD. Tuttavia, sembrano necessari ulteriori studi sull’argomento. Infatti, una delle principali difficoltà della ricerca in questa area è costituita dal fatto che difficilmente l’anestesia è eseguita secondo una precisa procedura standard, ma piuttosto viene somministrata in modo variabile al fine di facilitare l’intervento chirurgico [1,13].

2.3  Diagnosi

Nonostante l’individuazione di alcuni specifici fattori di rischio, predire chi tra i pazienti può sviluppare POCD rimane ancora problematico. L’osservazione diretta e la documentazione delle capacità cognitive del paziente, prima e dopo l’intervento, rappresentano certamente un valido strumento di aiuto [14]. Tuttavia, quasi sempre i pazienti vengono sottoposti ad una batteria di test neuropsicologici, atti a testare uno o più aspetti (domini) delle funzioni cognitive: memoria visuale/verbale, capacità psicomotorie, attenzione [15]. Numerosi sono i test che possono essere utilizzati: dal ben noto “Mini Mental State Examination” (MMSE) allo “Short Orientation Memory Concentration Test” (SOMCT), dal “Clock Drawing Test” ai più recenti e avanzati test neuropsicologici computerizzati [16].    

2.3.1      Mini Mental State Examination

Il Mini Mental  State Examination è uno strumento che, frequentemente utilizzato sia nella pratica clinica sia nella ricerca, permette di valutare lo status cognitivo generale del paziente. L’ MMSE consiste di 11 domande attraverso cui è possibile esaminare cinque aeree delle funzioni cognitive: orientamento, apprendimento, attenzione, capacità di calcolo e linguaggio. Il massimo punteggio è 30 ed un risultato pari o inferiore a 23 indica un peggioramento delle funzioni cognitive. Il tempo richiesto per la somministrazione è approssimativamente 5-10 minuti. Unica limitazione è rappresentata dal fatto che l’analisi dello stato cognitivo si basa sulla valutazione delle risposte verbali, di lettura e scrittura fornite dal paziente. Pertanto, nel caso di pazienti audiolesi, ipovedenti, con disturbi della comunicazione o scarsa conoscenza della lingua, punteggi bassi possono essere registrati anche quando le funzioni cognitive sono intatte [14].

2.3.2      Short Orientation Memory Concentration Test

Lo Short Orientation Memory Concentration Test (SOMCT) è un test poco utilizzato valido contro le neuropatologie e derivato dalla più lunga Scala di Blessed. Esso permette di discriminare tra deficit cognitivi medi, moderati e gravi mediante l’impiego di sei semplici domande che restituiscono i punteggi più alti in corrispondenza di migliori funzioni cognitive [17,18].

2.3.3      Rancho Los Amigos Scale

Il Rancho Los Amigos Scale è un ulteriore test utilizzato per valutare il recupero cognitivo nei pazienti usciti dal coma o con danni cerebrali [17]. Gli otto/dieci livelli – di cui si compone – costituiscono uno strumento di valutazione che non richiede la cooperazione del paziente: l’ RLAS, infatti, si basa sull’osservazione del paziente, su come risponde agli stimoli ambientali e su come progredisce durante il periodo di riabilitazione. Tuttavia è importante sottolineare come ogni persona è un singolo individuo e diversi fattori devono essere presi in giusta considerazione quando gli si assegna un livello cognitivo. Ciascun paziente, infatti, progredirà con il proprio ritmo, a seconda della gravità, della posizione o della durata del danno cerebrale [17].

2.3.4      Clock Drawing Test

Il Clock Drawing Test [19] è un semplice strumento atto a valutare le capacità di attenzione, programmazione e organizzazione di un individuo. In particolare, al paziente viene chiesto di disegnare un orologio (con tutti i numeri) che segna dieci minuti dopo le undici. Apparentemente semplice, questo compito consente di misurare un certo numero di funzioni cognitive. Il soggetto, infatti, deve ricordare come è fatto un orologio, disegnarlo, allineare i numeri, e ricordare simultaneamente le istruzioni mentre posiziona le lancette in modo corretto [14]. Infine, il confronto tra un disegno fatto prima dell’intervento ed uno fatto dopo la procedura chirurgica consente di individuare le eventuali disfunzioni cognitive [14].

2.3.5      List Learning Test

Il List Learning Test permette di valutare come il paziente memorizza e ripete una lista di parole [14]. Diverse versioni di questo test sono disponibili. Principalmente differiscono per il loro livello di difficoltà (rappresentato dal numero di parole disponibili) e per la fascia di età cui sono rivolti. Per esempio, la versione rivisitata dell’Hopkins Verbal Learning Test valuta lo status cognitivo del paziente utilizzando una lista di 12 parole con 3 ripetizioni  [20].

3. malattia di alzheimer

3.1       Definizione

Con l’aumentare della vita media si riscontra un incremento delle malattie neurodegenerative che portano a demenza. Tra queste la Malattia di Alzheimer è, senza dubbio, quella su cui si pone maggiormente l’attenzione, sia perché  è una delle più invalidanti, sia perché coinvolge un vasto numero di individui: i malati ma anche le persone che li assistono e che sono emotivamente coinvolti [21, 22].

La Malattia di Alzheimer è un “processo degenerativo correlato all’età che distrugge lentamente ed in modo progressivo le cellule cerebrali” con conseguente compromissione delle funzioni cognitive, cambiamenti nella personalità, ed alterazioni del comportamento.

Secondo uno studio condotto dalla Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health di Baltimora, circa 26,6 milioni di persone ne sono affette in tutto il mondo. In Italia colpisce circa 600 mila persone interessando il 3.5% degli uomini e il 7.3% delle donne ultrasessantacinquenni [23]. L’esordio della malattia è subdolo e insidioso, spesso difficilmente riconoscibile anche alle persone più vicine al paziente. Il suo decorso può essere suddiviso, per sommi capi, in quattro fasi principali e successive [23]:

1. GRADO LIEVE. La fase iniziale è caratterizzata da una perdita di memoria per i fatti recenti e da una progressiva incapacità di imparare nuovi concetti e nuove tecniche. Dal verificarsi di episodi di disorientamento spaziale in luoghi non familiari. Da difficoltà a risolvere alcuni compiti complessi o non usuali (operazioni bancarie). Da “anomie” (mancanza di parole) durante il linguaggio spontaneo, anche se questo ultimo è apparentemente ancora nella normalità. Da disturbi “aprassici”, in altre parole del “saper fare”, svelati dalla difficoltà nell’uso appropriato di strumenti non di uso comune. La consapevolezza dei propri deficit cognitivi rende spesso il malato ansioso, depresso, irritabile fino alla manifestazione di scatti di rabbia. In questa fase l’esame neurologico è sostanzialmente nella norma.

2. GRADO MODERATO. In questa fase della malattia i disturbi cognitivi sono di entità tale per cui le azioni della vita quotidiana diventano, per il malato, molto problematiche. La progressiva compromissione della memoria recente spiega la maggior parte delle difficoltà che il malato si trova a dover affrontare ogni giorno: può, ad esempio, non ricordare i fatti più importanti della giornata. Cominciano a manifestarsi anche deficit a carico della memoria remota, può non ricordare, ad esempio, il proprio indirizzo e il numero telefonico. Il disorientamento spazio-temporale è molto più marcato e la guida dell’autovettura diventa più problematica per la difficoltà ad orientarsi nella propria città. In questa fase sono presenti i disturbi dell’attenzione. La compromissione intellettiva si manifesta con disturbi di astrazione. Il linguaggio è più compromesso, così che l’eloquio diventa povero di  significato. La scrittura e la lettura sono anch’esse compromesse. La capacità ad iniziare un’attività o ad utilizzare gli oggetti (ad esempio le posate durante il pasto) può essere difficoltosa (aprassia). Sul piano comportamentale il malato manifesta sintomi quali: irascibilità, aggressività, apatia, abulia spesso associati anche a deliri. Il malato ha meno attenzioni per la cura della propria persona e per questo necessità di essere stimolato alla cura di sé. L’ipertonia muscolare e l’incontinenza possono caratterizzare l’obiettività neurologica.

3. GRADO GRAVE. Questa  fase  è  caratterizzata  da  una  completa  dipendenza  del  malato dagli altri per lavarsi, vestirsi, mangiare, utilizzare la toilette. La memoria è molto compromessa, anche quella autobiografica: non ricorda la data e il luogo di nascita, non riconosce i ruoli all’interno della famiglia (la figlia diventa la madre,ecc). La produzione verbale è molto ridotta e l’eloquio spontaneo è quasi assente, e quando è invitato a parlare il linguaggio non è corretto. Sono frequenti deliri ed allucinazioni. Non è più capace di riconoscere ed utilizzare oggetti d’uso comune, ad esempio la doccia, la vasca da bagno, oppure vestirsi correttamente, usare  le posate, utilizzare la toilette. I disturbi del tono muscolare diventano più marcati così da rendere più difficoltosa ed insicura la marcia; le cadute diventano infatti più frequenti.

4. FASE TERMINALE. Le funzioni cognitive sono completamente disgregate e le condizioni fisiche sono profondamente decadute: il paziente è defedato dal punto di vista intellettivo e dal punto di vista fisico, frequenti sono le  patologie  infettive  polmonari,  cutanee  e  vescicali  (polmoniti,  decubiti, infezioni alle vie urinarie) con morte in pochi mesi.

 Negli ultimi anni, la ricerca ha mostrato come il tessuto dei pazienti affetti da Alzheimer, sia caratterizzato dall’accumulo di residui proteici anomali intraneuronali, le neurofibrille (che contengono proteina tau iperfosforilata), e dalla presenza di placche senili.

La componente  principale delle placche senili è una proteina filamentosa, la beta-amiloide (Aβ), che deriva dal clivaggio enzimatico della proteina precursore della amiloide (AβPP), e il cui effetto neurotossico è responsabile della neurodegenerazione. In condizioni normali, per azione delle alfa e delle gamma secretasi, si formano i frammenti brevi della beta-amiloide, costituiti da 40 aminoacidi, mentre solo il 10% è composto da 42-43 aminoacidi. Dal clivaggio enzimatico dell’AβPP per opera delle beta secretasi ha origine un frammento C-terminale (APP-CTFβ), dal quale successivamente, per azione di una gamma-secretasi, viene prodotta la beta-amiloide-42 [24]. Questa forma più lunga è fortemente neurotossica. La beta-amiloide-42, infatti, agisce alterando la liberazione di calcio intracitoplasmatico dei neuroni, con conseguente morte cellulare, danneggia i mitocondri, con rilascio di radicali liberi dell’ossigeno, e attiva una risposta infiammatoria tramite il rilascio di mediatori cellulari [25,26].

3.2       Fattori di Rischio

Confrontando le caratteristiche delle persone con la Malattia di Alzheimer con quelle della popolazione sana, i ricercatori hanno prospettato un certo numero di fattori di rischio. Ciò significa che alcune persone hanno maggiori probabilità, rispetto ad altre, di contrarre la malattia [27]. Tuttavia, è improbabile che si possa far risalire la malattia ad un’unica causa: è verosimile che sia un insieme di fattori – con incidenza diversa da persona a persona – a determinarne lo sviluppo [27]. Ad ogni modo, razza, professione, posizione geografica, livello socio-economico sembrano non essere fattori determinanti. Mentre tra i possibili fattori di rischio si possono annoverare [27]:

·  ETA’. E’ affetta dalla Malattia di Alzheimer circa una persona su venti tra quelle che hanno superato i 65 anni di età, e meno di una persona su mille al di sotto di tale età. E' importante rilevare che, anche se col passare degli anni le persone tendono a perdere la memoria, la stragrande maggioranza degli individui sopra gli 80 anni è intellettualmente integra. Sebbene, quindi, le probabilità di contrarre la Malattia di Alzheimer crescano con gli anni, la vecchiaia di per se stessa non è causa di tale malattia. Dati recenti sembrano, comunque, suggerire che problemi legati all’età, quali l’arteriosclerosi, possano essere fattori di rischio importanti.

·  SESSO. Da alcuni studi risulta che il numero di donne affette da tale malattia è superiore al numero degli uomini. Tuttavia, tale dato può essere ingannevole dato che le donne vivono mediamente più a lungo degli uomini. Infatti, a parità di durata della vita e in assenza di altre cause di morte, il numero di uomini affetti da Malattia di Alzheimer equivarrebbe al numero delle donne.

· FATTORI GENETICI. In un numero estremamente limitato di famiglie, la Malattia di Alzheimer si presenta col carattere di malattia genetica dominante. I membri di tali famiglie possono ereditare da uno dei genitori la parte di DNA che causa tale malattia. Mediamente, la metà dei figli di un genitore malato erediterà la malattia, con esordio ad un’età relativamente bassa: di norma, tra i 35 e i 60 anni. Inoltre è stato scoperto un collegamento tra il cromosoma 21 e la Malattia di Alzheimer. Poiché la Sindrome di Down è causata da un'anomalia su questo cromosoma, i soggetti Down hanno maggiori probabilità di ammalarsi se raggiungono la mezza età, anche se non appaiono tutti i sintomi della malattia.

·  TRAUMI CRANICI. Ci sono fondati motivi per ritenere che una persona che ha ricevuto un violento colpo alla testa possa essere a rischio di ammalarsi di Alzheimer. In particolare, il rischio risulta maggiore se al momento del colpo la persona ha più di cinquant'anni, ha un gene specifico (apoE4) e ha perso conoscenza subito dopo il colpo.

3.3  Diagnosi

Generalmente, alla diagnosi si arriva per esclusione dopo un attento esame delle condizioni fisiche e mentali del paziente. Esistono tre possibili tipi di diagnosi della Malattia di Alzheimer [28]:

·  MALATTIA DI ALZHEIMER POSSIBILE. Una diagnosi di possibile Malattia di Alzheimer è basata sull’osservazione di sintomi clinici e sul deterioramento di due o più funzioni cognitive (memoria, linguaggio, pensiero) in presenza di una seconda malattia che non è considerata la causa della demenza, ma che rende comunque la diagnosi di Alzheimer meno sicura.

·  MALATTIA DI ALZHEIMER PROBABILE. La diagnosi si qualifica come probabile sulla base degli stessi concetti detti sopra, ma in assenza di una seconda malattia.

·  MALATTIA DI ALZHEIMER CERTA. L’identificazione delle caratteristiche placche senili e dei gomitoli neuro fibrillari nel cervello è l’unico modo sicuro per confermare con certezza la diagnosi di Malattia di Alzheimer. Per questa ragione, la terza diagnosi, quella di Malattia di Alzheimer Certa, può essere formulata solo mediante biopsia del cervello, o dopo che è stata effettuata un’autopsia.

3.4       Terapia

A  tutt’oggi,  non  esiste  alcun  farmaco  in  grado  di  prevenire  o  guarire  la Malattia di Alzheimer. Esistono dei farmaci che possono aiutare ad alleviare certi sintomi quali l’agitazione, l’ansia, la depressione, le allucinazioni, la confusione, l’insonnia. Sfortunatamente, questi farmaci tendono ad essere efficaci  in un numero limitato di  pazienti  e  solo per  un  periodo  limitato  nel  tempo,  e  possono causare effetti collaterali indesiderati [28].

Di recente sono stati anche introdotti dei farmaci che migliorano la memoria e la concentrazione  in  alcuni  pazienti.  Essi  possiedono  la capacità  di  rallentare  temporaneamente  la  progressione  dei  sintomi. Tuttavia, non esiste alcuna  dimostrazione  che  questi  farmaci  fermino  o  facciano regredire il processo di deterioramento cellulare. In altre parole, si tratta di farmaci che mirano a curare i sintomi, e non la malattia [28].

Infine, accanto alla terapia farmacologica si interviene spesso con terapie di tipo psicoterapico, cognitivo e fisioterapico il cui obiettivo non è migliorare la prestazione o ridurre i deficit, ma mantenere il più a lungo possibile le abilità che ancora non sono state colpite dalla malattia [21].

 

4. sistema colinergico

Il sistema colinergico è uno dei più importanti sistemi neurotrasmettitoriali nel cervello. Regola funzioni cognitive quali memoria, apprendimento, le ramificazioni dendritiche, lo sviluppo e la differenziazione neuronale [29,30]. L’acetilcolina (ACh) è stato in assoluto il primo neurotrasmettitore ad essere individuato, e svolge le sue azioni sia a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC) che del Sistema Nervoso Periferico (SNP). L’ ACh evoca risposte simili a quelle della nicotina o della muscarina. Pertanto i suoi recettori vengono distinti in Recettori Nicotinici e  Recettori Muscarinici  [31].

4.1       Recettori Nicotinici

I recettori colinergici nicotinici (nAChR) sono membri di una superfamiglia di canali ionici ligando-dipendenti, e sono presenti nella giunzione neuromuscolare del muscolo scheletrico, nei gangli autonomi, nella midollare del surrene e nel SNC [32]. Il recettore forma una struttura pentamerica costituita da subunità omomeriche α e β: nell’uomo sono state identificate 8 subunità α (da α₂ fino ad α₇, α₉ e α₁₀) e 3 subunità β (da β₂ a β₄) [32,33]. In base alla loro distribuzione, i nAchR vengono suddivisi in muscolari e neuronali. Condividono proprietà strutturali e funzionali con altri canali ligando-dipendenti quali i recettori GABA_A, 5-HT₃ e la glicina [32]. Le subunità muscolari e neuronali condividono la stessa topografia base di un grande dominio extracellulare N-terminale, che contribuisce al legame dell’agonista, di quattro domini transmembrana idrofobici (da TM₁ a TM₄), di una grande ansa (loop) citoplasmatica tra TM₃ e TM₄ e di un breve dominio extracellulare C-terminale. Si pensa che la regione transmembrana M₂ formi il poro ionico degli nAChR [32]. I gangli autonomi formano, invece, complessi omomerici α₇ e complessi eterometrici α₃/β₄, di cui il composto (α₃)₂(β₄)₃ è quello prevalente.

Studi di elettrofisiologia sugli interneuroni hanno evidenziato che i sottotipi del recettore α₇ sono presinaptici, mentre gli α₄β₂ sono sia presinaptici che postsinaptici [31].

Numerosi studi hanno anche rilevato un’ampia, ma non uniforme, distribuzione degli nAChr nel cervello [31]. Per esempio, i recettori α₇ sono localizzati in tutti gli strati della corteccia frontale, temporale, ippocampo, substantia nigra. Mentre i recettori α₄β₂ sono principalmente localizzati negli strati profondi della corteccia cerebrale.

 Altre localizzazioni sono il talamo, il putamen, il cervelletto, con possibili variazioni di densità in relazione al declino fisiologico del cervello correlato all’età [34].

4.2       Recettori Muscarinici

I recettori colinergici muscarinici (mAChR) sono una famiglia di canali K⁺ ligando-dipendenti che svolgono una funzione metabo-tropica [31]. Nel sistema periferico i mAChR mediano le classiche azioni muscariniche dell’ACh negli organi e nei tessuti innervati dai nervi parasimpatici, sebbene possano essere presenti anche in siti dove manca l’innervazione parasimpatica (cellule endoteliali e muscolari lisce della maggior parte dei vasi) [32]. Nel SNC, invece, i mAChR sono coinvolti nella regolazione di numerose funzioni: cognitive, comportamentali, sensoriali, motorie e autonomiche [8,32]. Le funzioni base dei recettori colinergici muscarinici sono mediate dall’interazione con le proteine G e quindi dai cambiamenti indotti dalle proteine G nella funzione di differenti molecole effettrici.

I mAChR si possono dividere in cinque principali sottotipi (M₁-M₅), ciascuno prodotto da un gene diverso. I sottotipi M₁, M₃ e M₅ sono recettori postsinaptici accoppiati a subunità α della proteina G (11/q) che attivano la via dell’adenilatociclasi e fosfolipasi C con produzione di inositolo-1,4,5 trifosfato (IP₃) e diacilglicerolo (DG) e conseguente attivazione di fenomeni Ca²⁺ dipendenti [8,32]. Inoltre il diacilglicerolo attiva la proteinchinasi C (unitamente alla Ca²⁺) con fosforilazione di numerose proteine. L’attivazione dei recettori M₁, M₃ ed M₅ può anche produrre l’attivazione della fosfolipasi A₂ conducendo al rilascio di acido arachidonico e alla conseguente sintesi di eicosanoidi, che infine porta a stimolazione autocrina/paracrina dell’adenil ciclasi [32].

 I sottotipi M₂ e M₄, invece, sono recettori presinaptici che interagiscono con le proteine G con inibizione dell’adenilil ciclasi, diminuzione dell’AMP ciclico, attivazione dei canali K+, e inibizione dei canali per il Ca²⁺ voltaggio-dipendenti [31,32]. Le conseguenze funzionali di questi effetti sono l’iperpolarizzazione e l’inibizione delle membrane eccitabili. In seguito all’attivazione da parte di agonisti classici o allosterici, i mAChR possono essere fosforilati da diverse chinasi, associate a recettori o regolate da secondi messaggeri. Una volta fosforilati, i recettori colinergici muscarinici possono interagire con diverse proteine adattatrici, con la conseguenza che i segnali generati dai mAChR possono essere modulati in modo differenziale portando a una desensibilizzazione a breve o lungo termine di una specifica via, oppure all’attivazione della via della MAP chinasi, a valle della fosforilazione dei mAChR, o al potenziamento a lungo termine della stimolazione della PLC associata ai mAChR [32].

5. anestesia, pocd e malattia di alzheimer

L’anestesia rappresenta una delle più importanti scoperte nella storia della medicina. L’abolizione della sensibilità, della coscienza, del dolore, e lo stato di rilassamento muscolare prodotti dai farmaci anestetici hanno fornito l’opportunità di sottoporre un sempre maggior numero di pazienti ad interventi chirurgici – più o meno complessi –  riducendo notevolmente le complicazioni legate allo stress chirurgico. Lo sviluppo delle moderne tecnologie e la scoperta di nuovi farmaci anestetici, inoltre, hanno reso l’anestesia una procedura sempre più sicura [35].

Tuttavia, ancora oggi, le pratiche anestesiologiche rappresentano fonte di preoccupazione, soprattutto per gli effetti e le conseguenze che possono produrre [35]. I farmaci anestetici, infatti, potrebbero determinare l’insorgere di problemi, quali ad esempio deficit della memoria o dell’attenzione, oppure accelerare e/o slatentizzare una demenza subclinica pre-esistente [30,36]. Alcuni di questi problemi possono essere risolti entro breve tempo dalla sospensione della somministrazione dei farmaci, mentre altri possono persistere o proseguire per lungo tempo, risultando in alcuni casi del tutto irreversibili [30].

Scegliere la tecnica anestesiologica più appropriata per un paziente diventa, quindi, un compito fondamentale. Infatti, sebbene in molte situazioni la scelta di un farmaco appaia del tutto indifferente (i migliori risultati sono spesso ottenuti mediante l'utilizzo di tecniche con le quali l'anestesista possiede una certa familiarità) il preferire un agente anestetico piuttosto che un altro può incidere profondamente non solo sulla corretta riuscita dell’intervento ma anche sull’outcome del paziente [37].

Pertanto, conoscere e comprendere gli effetti che i farmaci anestetici hanno sul cervello, la loro relazione con alcune malattie specifiche (es. POCD, Malattia di Alzheimer), i meccanismi d’interazione con il sistema nervoso centrale e quello colinergico, assume un ruolo importante al fine di evitare eventi indesiderati, ma soprattutto per offrire la possibilità agli anestesisti di migliorare ulteriormente le prestazioni dell’anestesia, la sicurezza e il recupero del paziente.

5.1       Anestetici e POCD

Nonostante i numerosi progressi – fatti registrare negli ultimi decenni – nel campo della chirurgia e dell’anestesia, l’insorgere di disfunzioni cognitive postoperatorie rimane una comune complicazione nei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche, specialmente in quelli anziani.

Dal momento che l’anestesia inalatoria rappresenta la tecnica più utilizzata in questo tipo di pazienti, diversi studi sono stati condotti al fine di investigare la possibile relazione tra le POCD e gli anestetici inalatori più comunemente utilizzati (isoflurane, desflurane, sevoflurane e protossido di azoto). I risultati ottenuti evidenziano come, in pazienti sottoposti ad interventi di bypass coronarico con impiego di bypass cardiopolmonare, l’isoflurane determina un miglior recupero delle funzioni cognitive rispetto al sevoflurane ed al desflurane, che risultano invece associati a danni cerebrali di lunga durata [38]. Viceversa, il desflurane e il sevoflurane appaiono superiori all’isoflurane in pazienti sottoposti a procedure ortopediche elettive o interventi di chirurgia polmonare [1]. Essi, infatti, garantiscono un più rapido recupero delle funzioni cognitive riducendo il numero di pazienti in cui si manifestano le POCD (confusione, disorientamento, deficit di memoria, ecc.). Alte dosi di protossido di azoto (N₂O) sono associate al peggioramento di molte funzioni cognitive del sistema nervoso centrale [1].

Molti studi sono stati condotti anche sugli anestetici endovenosi e gli oppioidi, investigando in particolare gli effetti del propofol, del fentanyl e del tramadolo. I  risultati dimostrano che i pazienti dovrebbero astenersi dal guidare per almeno due ore dopo un’anestesia con propofol, mentre i pazienti che ricevono analgesia a base di tramadolo appaiono più motivati ad eseguire compiti cognitivamente onerosi [1,39,40].

Nessuna differenza significativa, in termini di sviluppo di POCD, è stata evidenziata tra l’anestesia generale, quella loco-regionale e l’anestesia epidurale [1,11,13,41-43].

Infine, negli ultimi anni, l’attenzione di molti ricercatori è stata rivolta a verificare l’ipotesi di un possibile coinvolgimento dei meccanismi neuropatogenetici molecolari della Malattia di Alzheimer nella genesi delle disfunzioni cognitive postoperatorie.

5.2       Meccanismi Neuropatogenetici Molecolari della “Malattia di Alzheimer”: Un Possibile Link tra Anestetici e POCD

Come descritto nel Capitolo 3, la Malattia di Alzheimer (MA) rappresenta la più comune forma di demenza, ed è caratterizzata dall’accumulo di beta-amiloide (Aβ) e da un importante perdita di neuroni colinergici – specie dell’ippocampo e della neocorteccia – che provocano disturbi comportamentali ed un progressivo declino delle funzioni cognitive [30,31].

Una diretta interazione tra Aβ e recettori colinergici (nicotinici e muscarinici) è stata dimostrata, evidenziando come la beta-amiloide svolga un’azione negativa sulla sintesi e sul rilascio dell’acetilcolina (ACh) [44,45]. Minime concentrazioni di beta-amiloide sono, infatti, sufficienti ad inibire le funzioni neurotramettitoriali dei recettori nicotinici (nAChR) indipendentemente dall’apparente neurotossicità [46]. L’attivazione dei recettori colinergici muscarinici di tipo M₁, invece, è coinvolta nella regolazione del metabolismo della proteina precursore dell’amiloide (AβPP) per la produzione di beta-amiloide [47]. La stimolazione dei recettori M₁ mediante agonisti determina la trasformazione dell’AβPP e la generazione di prodotti non-amiloidogenici [48]. Gli agonisti dei recettori M₁ possono, quindi, svolgere una duplice azione (aumentano il rilascio di AβPP e riducono la formazione di Aβ) in grado di modulare il processo neuropatogenetico della Malattia di Alzheimer [49].

Recenti studi hanno evidenziato come alcuni anestetici agiscano direttamente sul processo metabolico della beta-amiloide attraverso la sua sintesi e l’oligomerizzazione [2]. Inoltre, quasi tutti gli anestetici e molti dei farmaci somministrati durante l’anestesia, interagiscono con i recettori colinergici nicotinici (nAChR) e muscarinici (mAChR) influenzando indirettamente il processo di produzione della beta-amiloide [2].

La somministrazione di questi farmaci e le loro multiple interazioni con l’Aβ e i differenti siti recettoriali colinergici, possono essere alla base dello sviluppo di POCD nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici.

5.3       Anestetici e Aβ : Azione Diretta

Alcuni anestetici volatili aumentano la produzione, a livello cerebrale, della beta-amiloide. A concentrazioni clinicamente rilevanti, l’isoflurane altera il clivaggio enzimatico dell’AβPP ed aumenta la sintesi di Aβ sia in linee cellulari umane sia nei ratti [50,51]. Analogamente, il desflurane può determinare la produzione di beta-amiloide, ma solo in presenza di ipossia [52]. Sempre in linee cellulari umane è stato evidenziato il ruolo degli anestetici volatili nella formazione di micro-aggregati di Aβ. In particolare, l’alotano e l’isoflurane, inducono un’alterazione strutturale della beta-amiloide dalla forma solubile monomerica a quella oligomerica che potrebbe contribuire ad accelerare l’insorgere della Malattia di Alzheimer [53,54].

Studi sono stati condotti anche sugli anestetici endovenosi. Il propofol ad elevate concentrazioni interagisce con la Aβ40 e induce l’oligomerizzazione, mentre a basse concentrazioni (equiparabili a quelle cliniche) l’anestetico endovenoso inibisce il processo di oligomerizzazione [55]. Il tiopentale, sempre ad elevate concentrazioni, non interagisce con la beta-amiloide, per cui, il peptide resta in forma monomerica e non oligomerizza [55]. Il propofol e il tiopentale possono, quindi, essere considerati relativamente sicuri [56].

5.4       Anestetici e Aβ : Azione Indiretta

Tutti gli anestetici, salvo qualche piccola eccezione, e molti dei farmaci somministrati durante l’anestesia interagiscono con gli nAChR ed gli mAChR. Gli anestetici volativi e la ketamina sono potenti inibitori dei recettori colinergici nicotinici (nAChR) con valori di IC50 clinicamente rilevanti [8]. Il desflurane, invece,  stimola i recettori di sottotipo M₁ potenziando la trasmissione del segnale a basse concentrazioni ed inibendola per alte dosi. Il sevoflurane inibisce i recettori M₁ ed M₃ in modo dose dipendente, mentre l’isoflurane interagisce solo con i recettori M₃ [8].

Gli anestetici endovenosi barbiturici sono forti antagonisti dei recettori colinergici muscarinici (mAChR), mentre il propofol agisce su nAChR e mAChR solo per concentrazioni più alte di quelle comunemente utilizzate nella pratica clinica. Oppioidi quali la morfina e il fentanyl, inibiscono la funzione neurotrasmettitoriale dei recettori colinergici, mentre il remifentanil non altera il rilascio dell’acetilcolina nelle sinapsi colinergiche [57].

Infine, gli effetti di altri farmaci frequentemente somministrati durante l’anestesia (farmaci anticolinesterasici o miorilassanti) risultano ancora poco chiari: la fisostigmina attiva i recettori M₁, la neostigmina attiva il sottotipo M₃, mentre la piridostigmina attiva entrambi i sottotipi [58].

5.5       Anestetici e Aβ : Dimensione Molecolare

L’ipotesi di un potenziale coinvolgimento dei meccanismi neuropatogenetici della Malattia di Alzheimer nella genesi delle disfunzioni cognitive postoperatorie, determina la necessità di investigare le caratteristiche dei farmaci anestetici (inalatori ed endovenosi) anche da un punto di vista molecolare. Le dimensioni molecolari degli anestetici, infatti, sembrano rivestire un importante ruolo nel processo di interazione tra i farmaci anestetici e la proteina beta-amiloide.

Le dimensioni  molecolari degli anestetici inalatori e di quelli endovenosi sono differenti. Gli anestetici volatili (alotano, isoflurane, sevoflurane e desflurane) consistono di varie molecole alogenate di dimensioni nell’ordine di 90-140 Ǻ³, con concentrazioni cerebrali  nel range di 0.26-0.57 mmoll^-1 [53,59]. Gli anestetici endovenosi (propofol e tiopentale) sono, invece, costituiti da  molecole di dimensioni molecolari maggiori di 190 Ǻ³, con concentrazioni cerebrali rispettivamente di 0.15mmoll^-1 e 0.075 mmol^-1.

Dettagli molecolari, ottenuti mediante tecniche di risonanza magnetica nucleare (NMR) e implicazioni sui neuroni del sistema colinergico centrale, mostrano come le piccole dimensioni molecolari degli anestetici inalatori siano più adatte a favorire il processo di oligomerizzazione della Aβ rispetto alle maggiori dimensioni molecolari degli anestetici endovenosi [2,60].

Anestetici inalatori quali l’isoflurane e l’alotano, infatti, grazie alle loro ridotte dimensioni molecolari possono interagire più facilmente con i residui chiave del peptide Aβ (G29, A30 e I31) determinando la conseguente oligomerizzazione  [2,60].

 Al contrario, gli anestetici endovenosi quali tiopentale e diazepam, a causa delle loro dimensioni ingombranti, non possono interagire con i residui critici e oligomerizzare la beta-amiloide [2].

Oligomerizzazione che invece avviene qualora il tiopentale risulta utilizzato in combinazione con l’alotano. Considerando una procedura anestetica con tiopentale per l’induzione e alotano per il mantenimento, infatti, l’oligomerizzazione dell’Aβ si verifica come previsto suggerendo che l’anestetico endovenoso non previene il processo di oligomerizzazione promosso dall’anestetico inalatorio [2].

 

6.CONCLUSIONI

Il consenso da parte dei pazienti di sottoporsi ad anestesia generale si basa principalmente sull’assunzione che gli effetti di tale procedura sono totalmente reversibili [61]. Credenza popolare, infatti, è che gli effetti farmacologici degli agenti anestetici scompaiano molto rapidamente e il corpo ritorna nello stesso status che aveva prima dell’anestesia [62,63]. Tuttavia, contrariamente a quanto pensato finora, i farmaci anestetici sono in grado di superare ogni tipo di membrana, di entrare all’interno degli organuli e di interagire con numerose strutture cellulari attraverso diversi meccanismi [62,63]. Il loro utilizzo può, quindi, causare cambiamenti insidiosi nel corpo dei pazienti: alcuni di questi possono essere risolti entro breve tempo dalla sospensione della somministrazione dei farmaci (è il caso, per esempio, della soppressione delle cellule del sistema immunitario), altri possono persistere e proseguire autoalimentandosi (per esempio l’oligomerizzazione di alcune proteine), altri effetti sono invece irreversibili (induzione dell’apoptosi di cellule del sistema nervoso centrale) [63].

Per anni, gli anestetici inalatori sono stati considerati i farmaci di prima scelta per l’anestesia generale. Oggi, invece, è noto come in modelli sperimentali molti anestetici volatili simulano i meccanismi tipici della Malattia di Alzheimer [2]. Appare, quindi, prudente evitare la somministrazione prolungata ed alte dosi di anestetici inalatori in quei pazienti con elevati livelli di Aβ: soggetti  con patologie neurodegenerative, pazienti con trauma o danni cerebrali, soggetti anziani [50,51,52,64]. La somministrazione di tali farmaci, in questo tipo di pazienti, infatti, aumenta il rischio di sviluppare deficit cognitivi postoperatori [36,65].

Basse concentrazioni di propofol sembrano, invece, inibire il processo di oligomerizzazione della beta-amiloide [55].  Analogamente il tiopentale, ad elevate concentrazioni, non interagisce con la Aβ, inibendone il processo di oligomerizzazione [55]. L’uso di questi anestetici endovenosi appare, quindi, più sicuro riguardo al metabolismo dell’AβPP e conseguente produzione della beta-amiloide [56].

Anche la dimensione molecolare degli anestetici (circa  90-140 Ǻ³ per quelli inalatori e maggiore di 190 Ǻ³ per gli endovenosi) incide in modo significativo sul processo di oligomerizzazione della Aβ. Grazie alle loro ridotte dimensioni molecolari, gli anestetici inalatori possono interagire più facilmente, rispetto agli anestetici endovenosi, con i residui chiave del peptide Aβ (G29, A30 e I31) determinandone la conseguente oligomerizzazione [2,60].

Alla luce di quanto esposto fin qui, si deduce che l’uso di alcuni agenti anestetici, specie in soggetti anziani, può avere un ruolo nella patogenesi della neurodegenerazione  della Malattia di Alzheimer, aumentare il rischio di sviluppare problemi di memoria e di attenzione, o comunque accelerare o slatentizzare una demenza subclinica pre-esistente [36,65].

Tuttavia, dato che l’anestesia non è una procedura somministrata secondo un unico protocollo ma risulta spesso adeguata in modo tale da agevolare il compito del chirurgo, ulteriori studi di ricerca sull’argomento appaiono necessari. Infatti, la definitiva conoscenza dei meccanismi fisiopatologici delle disfunzioni cognitive contribuirebbe ad una futura riduzione dei danni cellulari e cognitivi associati agli interventi chirurgici permettendo di intervenire con farmaci comunemente utilizzati per la terapia dell’Alzheimer. Ma, soprattutto, fornirebbe la possibilità agli anestesisti di adottare protocolli anestesiologici più adeguati, somministrando farmaci potenzialmente più sicuri anche in funzione dell’età (adulti e anziani), di malattie pre-esistenti (malattie neurodegenerative) e il rischio di sviluppare o accentuare eventuali deficit cognitivi [1].