Anestesia e Cancro

a cura della Dr.ssa MariaGabriella D'Arrigo

Durante gli interventi chirurgici di asportazione dei tumori, gli agenti anestetici utilizzati potrebbero influire, positivamente o negativamente, sulla mobilità delle cellule tumorali, sulla recidiva del tumore o sull'eventuale sviluppo di metastasi?

1. INTRODUZIONE

L’anestesia rappresenta uno dei più importanti traguardi nella storia della medicina e un settore in continua evoluzione grazie alla scoperta di nuovi farmaci, sempre più efficaci e con effetti collaterali minori rispetto al passato, ed all’introduzione nella pratica chirurgica di protocolli anestesiologici innovativi. Tuttavia numerosi anestetici sono frequentemente usati, nonostante i loro effetti su pazienti affetti da determinate patologie non siano ancora stati completamente chiariti.

In particolare molti dei farmaci di più comune impiego in anestesia sono utilizzati nella chirurgia di resezione tumorale, anche se il loro effetto sul comportamento delle cellule tumorali non sia ancora noto.

Il timing chirurgico costituisce di per sé uno stress per l’organismo e diversi lavori scientifici, risultato dell’esperienza di molti chirurghi oncologici, hanno evidenziato che, a seguito delle procedure chirurgiche messe in atto per la rimozione primaria di neoplasie, si verifica con elevata frequenza la recidiva di malattia in situ e a distanza, per lo sviluppo di micrometastasi a partenza dal sito primitivo, sede dell’intervento chirurgico. Molti ricercatori dunque hanno avvertito l’esigenza di indagare se esiste e quale possa essere il ruolo dei farmaci anestetici ed analgesici nella ricorrenza post– chirurgica di cancro.

Non sono al giorno d’oggi disponibili linee guida per un uso razionale degli anestetici nella chirurgia oncologica, ma ormai si sta diffondendo sempre più nella comunità scientifica la consapevolezza che alcuni farmaci anestetici esercitano un’importante influenza sull’evoluzione dei tumori trattati chirurgicamente, avendo un potenziale mutagenico, che si estrinseca nella crescita neoplastica a partire da cellule tumorali pre–esistenti e nella capacità di determinare lo sviluppo di metastasi [1,2]. Due sono i fenomeni maggiormente chiamati in causa dalla letteratura scientifica come momenti fondamentali nel processo della carcinogenesi: il primo è la “trasformazione”, il secondo la “immortalizzazione”.

La trasformazione è quello stadio in cui le cellule acquisiscono mutazioni genetiche, che causano l’attivazione di protoncogeni e il silenziamento dei geni oncosoppressori.

L’immortalizzazione invece è quella fase in cui le cellule acquisiscono la capacità di riprodursi indefinitamente, sfuggendo alla fisiologica limitazione sulla crescita che prevede un numero finito di divisioni cellulari, dopo le quali risulta impossibile per una popolazione di cellule continuare a replicarsi per l’incorrere della senescenza, il cui corrispettivo biologico è rappresentato dall’eccessiva brevità dei telomeri (Hayflick limit) [3].

Negli ultimi anni molti ricercatori hanno avanzato e sostenuto l’ipotesi secondo la quale i farmaci anestetici siano in grado di indurre dei cambiamenti biomolecolari coinvolti in differenti funzioni cellulari fisiologiche e fisiopatologiche, come la proliferazione, l’angiogenesi e l’apoptosi, e di causare delle mutazioni genetiche responsabili dei fenomeni suddetti della trasformazione e dell’immortalizzazione [1,2,4]. Questa è una delle possibili spiegazioni per il coinvolgimento dei farmaci anestetici nella recidiva di malattia neoplastica dopo trattamento chirurgico primario.

Un altro aspetto tenuto in estrema considerazione nella letteratura scientifica sull’argomento è il fatto che il regime anestesiologico induce uno stato di immunosoppressione nei pazienti oncologici che si sottopongono a chirurgia, che, oltre ad aggravare ulteriormente l’inefficienza del sistema immunitario, causata dallo stress chirurgico, può contribuire ai disordini genetici succitati e giocare a sua volta un ruolo nella tumorigenesi post–chirurgica [5].

Alla luce di queste considerazioni la maggior parte dei dati scientifici enfatizzano l’importanza del periodo peri–operatorio nella ricorrenza della malattia neoplastica e molti autori hanno tentato di dimostrare, attraverso studi in vitro ed in vivo, che la risposta dell’organismo allo stress chirurgico aumenta la probabilità di disseminazione metastatica della malattia a partire dal sito primitivo. Infatti la chirurgia causa uno stress di tipo metabolico, neuroendocrino, infiammatorio ed immunologico, e, attraverso il rilascio di mediatori chimici, potrebbe determinare un’up–regulation dei maggiori pathways molecolari implicati nella tumori genesi [5].

È ormai radicata nella letteratura scientifica la convinzione che, essendo l’anestesia una disciplina strettamente correlata alla chirurgia, è molto probabile che il tipo di anestesia applicato alla chirurgia oncologica possa contribuire a delineare la prognosi di questi pazienti.

I risultati degli studi scientifici sino ad oggi condotti sono favorevoli all’utilizzo di agenti anestesiologici endovenosi, come il propofol, alla restrizione dell’impiego di anestetici volatili ed, entro certi limiti, degli oppiacei per l’analgesia peri–operatoria di questi soggetti, ed al ricorso all’anestesia loco–regionale, dal momento che molti studi evidenziano come questa sia in grado di ridurre la ricorrenza post–chirurgica di malattia neoplastica se paragonata con l’anestesia generale [5].

Questo argomento rappresenta un ambito di ricerca scientifica di fondamentale importanza, perché la conoscenza dei reali effetti dei farmaci anestetici sulle cellule tumorali e sulle cellule del sistema immunitario potrebbe condurre all’elaborazione di linee guida per la selezione di regimi anestesiologici quanto più appropriati possibili per il trattamento ed il miglioramento dell’out–come di questa tipologia di pazienti.

2. IL RUOLO DEL PERIODO PERI–OPERATORIO NELLA RICORRENZA POST – CHIRURGICA DEL CANCRO

Le moderne terapie impiegate per il trattamento della malattia neoplastica, come la chemioterapia e la radioterapia, hanno in parte ridotto l’elevato tasso di mortalità cancro–correlata e hanno incrementato l’aspettativa e la qualità di vita di questa tipologia di pazienti. Tuttavia, nonostante i progressi compiuti con le moderne tecniche di trattamento, la malattia metastatica rimane ancora la causa primaria di morte di questi soggetti.

Sono state elaborate diverse teorie per spiegare e motivare l’alta incidenza di ricorrenza di malattia neoplastica, ed in particolare la recidiva in situ e la disseminazione di cellule tumorali al momento dell’atto chirurgico e nel periodo cosiddetto di “quiescenza”, in cui le cellule cancerose sono in una fase non replicativa prima della successiva ulteriore crescita della massa neoplastica [6-9].

La chirurgia crea un importante stress sul piano metabolico, neuroendocrino, infiammatorio ed immunologico [10,11]. La risposta dell’organismo umano allo stress chirurgico si determina con il rilascio di mediatori chimici, che sono direttamente ed indirettamente implicati nella crescita del tumore e che potrebbero causare un’ up–regolation di pathways maligni, il conseguente sovvertimento dell’omeostasi tumorale e la promozione di recidiva di malattia locale ed a distanza. E, cosa ancora più importante, è il fatto che il management anestesiologico potrebbe incidere positivamente o negativamente sugli effetti della risposta allo stress chirurgico dell’organismo sulla recidiva di malattia, motivo per il quale diviene imprescindibile l’esatta conoscenza del ruolo giocato dai farmaci anestetici nei meccanismi che verranno chiamati in causa e, conseguentemente, sull’out-come a lungo termine di questi pazienti.

Secondo l’ipotesi dell’immuno–sorveglianza, sostenuta negli anni da innumerevoli ricercatori, il sistema immune sarebbe in grado di riconoscere le cellule del sistema immunitario come “non-self” e di eliminarle prima che queste possano continuare a replicare e divenire clinicamente rilevabili [12]. Tuttavia nonostante la competenza del sistema immune, si verifica la persistenza del tumore, per cui è evidente che questo riconosca le cellule tumorali, tenti di distruggerle, ma non sia in grado di farlo completamente.

Sulla base di queste considerazioni è nata la teoria dell’immuno-editing, secondo la quale è proprio il sistema immunitario, con il suo tentativo di eliminare le cellule tumorali dall’organismo, il responsabile della selezione di cellule cancerose più resistenti a questa clearance, da esso stesso messa in atto [12]. Infatti dopo una prima fase di eliminazione ed il periodo di equilibrio, in cui l’organismo ha il completo controllo sulla replicazione di queste cellule, alcune di esse riescono a sfuggire alla sorveglianza immunitaria, per un’alterata presentazione dell’antigene e la secrezione di agenti immunosoppressori, continuando a replicare indefinitamente e divenendo una neoplasia manifesta. La chirurgia, causando uno stato di immuno–soppressione dell’organismo attraverso la secrezione di citochine pro–infiammatorie ed anti-infiammatorie, potrebbe favorire l’evasione di alcune cellule tumorali dal controllo immunitario, la loro crescita e lo sviluppo di recidiva in situ e a distanza di malattia [12].

Sebbene l’obiettivo principale della risposta allo stress chirurgico sia quello di favorire i processi di guarigione, sia iper-attivando sia ipo-attivando i meccanismi di difesa dell’ospite, paradossalmente, questo potrebbe comportare delle conseguenze negative. È stato suggerito che la risposta allo stress chirurgico fornisca le condizioni ottimali per lo sviluppo di malattia residua, accelerando la crescita di pre–esistenti micrometastasi e promuovendo la costituzione di nuove metastasi [8,13].

Si pensa che sia il periodo post–operatorio quello maggiormente vulnerabile per la potenziale crescita di metastasi a causa della soppressione dell’immunità cellulo–mediata, che tipicamente si instaura dopo chirurgia, che è la prima linea di difesa contro le cellule cancerose [8]. Questa immunosoppressione si instaura entro poche ore dall’intervento chirurgico, dura svariati giorni ed è direttamente proporzionale all’entità del trauma chirurgico [14]. L’incompetenza in termini quantitativi delle cellule Natural Killer è stata osservata in ampi campioni di pazienti affetti da cancro colo rettale [15,16], gastrico [17], polmonare [18] e della regione testa–collo [19, 20], ed è sembrata fortemente associata ad un incremento significativo della morbilità e della mortalità.

Nonostante il fatto che il meccanismo alla base dell’immunosoppressione reattiva allo stress chirurgico non sia stato completamente definito, in letteratura esistono lavori scientifici i cui risultati sostengono che i meccanismi alla base di questa immunosoppressione post–chirurgica siano da correlare all’influenza esercitata dai sistemi neuroendocrino ed infiammatorio e dall’asse ipotalamo–ipofisi–surrene [21]. Lo stress psicofisico è stato a lungo considerato come un fattore predisponente lo sviluppo di neoplasie [22]; ed in effetti è stato riscontrato che durante il periodo peri–operatorio i livelli dei markers dello stress per eccellenza, epinefrina e norepinefrina, sono notevolmente elevati e questi neurotrasmettitori sono ritenuti responsabili dell’associazione tra lo stress e la progressione della malattia neoplastica, essendo in prima linea coinvolti nella risposta dell’organismo all’evento chirurgico [21,23].

Varie sono le evidenze scientifiche che hanno dato impulso negli anni a questa tesi, prima fra tutte l’osservazione che le cellule tumorali esprimono i recettori adrenergici di tipo 1 o di tipo 2, attraverso i quali, i due neurotrasmettitori attivano delle cascate intracellulari, che a loro volta mediano l’espressione di pathways molecolari, determinanti la malignità e, conseguentemente, l’invasività dei tumori.

Cellule di tumore ovarico hanno acquisito potenzialità invasiva, in termini di proliferazione incontrollata e di sopravvivenza, a seguito dell’up–regolazione, da parte delle catecolamine, delle metallo proteinasi di matrice, determinanti la riorganizzazione appunto dello spazio extra–cellulare e la facilitazione del processo angiogenico, e l’attivazione di STAT–3, segnale di attivazione della trascrizione di numerosi geni in risposta alla stimolazione delle cellule da parte di citochine o fattori di crescita [24,25]. 

Ancora in cellule di carcinoma ovarico è stato dimostrato che le catecolamine sono in grado di aumentare la produzione di VEGF  (Vascular Endothelial Growth Factor), implicato nella neoangiogenesi neoplastica, meccanismo attraverso cui i tumori si assicurano fonti nutritive e la possibilità di disseminare attraverso il circolo ematico. Inoltre è stato osservato che questi due neurotrasmettitori influenzano in senso positivo la migrazione di numerose linee cellulari neoplastiche, tra cui cellule di tumore della mammella, dell’ovaio e del colon, attraverso la stimolazione dei rispettivi recettori e la soppressione dell’immunità cellulo–mediata [26-29].

Sebbene spesso si pensi al cancro come ad un processo anarchico di replicazione cellulare, senza alcuna forma di controllo, in realtà i processi che sottendono la crescita tumorale e la metastatizzazione sono alquanto sofisticati. Infatti alla base vi sono dei complessi meccanismi, governati da cascate biomolecolari pro–maligne, bersaglio dell’azione di molteplici mediatori chimici dell’infiammazione, e quindi citochine, chemochine, prostaglandine e ciclossigenasi.

Questi fattori sono considerati promotori della progressione neoplastica, attraverso l’immunosoppressione, la resistenza all’apoptosi e la promozione dell’angiogenesi [30]. Se però è comunemente accettata l’infiammazione cronica come fattore prognostico negativo nell’evoluzione della malattia neoplastica, non è del tutto stato chiarito se anche l’infiammazione acuta, tipica del periodo perioperatorio, influisca sull’outcome di questi pazienti. A tal proposito Goldfarb e Ben–Elihayu hanno suggerito come cause della soppressione importante dell’attività delle cellule Natural Killer nel post–operatorio, l’aumento dei livelli di IL6, IL8 e PGE2 e la diminuzione della produzione di IL2 ed IFN–alfa, inducenti la risposta dei linfociti T helper di tipo 1 [6].

Per quanto concerne invece la posizione dell’asse ipotalamo–ipofisi–surrene rispetto all’immunosoppressione perioperatoria, bisogna sottolineare l’importanza in quest’ambito della gestione del dolore in questi pazienti. Infatti negli animali è stato osservato che il dolore determina un deficit funzionale delle cellule NK e lo sviluppo dei tumori, stimolando l’HPA e il sistema nervoso simpatico [31-33]; un buon controllo del dolore di questi animali ha comportato una significativa riduzione della suscettibilità del tumore primitivo di produrre metastasi, tipicamente conferita dallo stress operatorio [34].

Asserito che la chirurgia aumenti le opportunità di crescita e meta statizzazione tumorale, a seguito del rilascio in circolo di cellule neoplastiche al momento stesso dell’intervento di resezione, a fronte di un sistema immunitario incapace di neutralizzarle, è spontaneo domandarsi e fondamentale appurare quale sia il ruolo prognostico dell’anestesia e se, messi in luce gli effetti dei farmaci anestetici di uso comune, sia possibile migliorare le prospettive di sopravvivenza e la qualità di vita di questi pazienti con scelte di protocolli anestesiologici appropriati.

3. IL RUOLO DEGLI ANESTETICI VOLATILI NELLA RECIDIVA DI CANCRO.

Per molti anni gli anestetici volatili hanno rappresentato gli agenti anestetici di impiego più comune in anestesia e sono stati per lungo tempo oggetto di studio di molti ricercatori, spinti dall’esigenza di verificare gli eventuali effetti esercitati da questi farmaci sui membri degli staff di sala operatoria, a seguito di un’esposizione cronica.

Il primum movens di questa vasta gamma di lavori scientifici fu il sospetto che questi farmaci potessero essere in grado di indurre lo sviluppo di tumori, di causare aborti spontanei ed anomalie congenite, ed anche che avessero un potenziale di genotossicità [1]. Gli anestetici volatili, i cui effetti sono stati scrupolosamente indagati, sono l’alotano, l’isoflurano e il sevoflurano.

3.1 ALOTANO

L’alotano, pur essendo stato ormai sostituito dal sevoflurano nella pratica anestesiologica dei Paesi Occidentali per le sue note capacità di determinare importanti danni epatocellulari, continua ad essere utilizzato in molti paesi [35]. La letteratura scientifica si è occupata ampiamente di ricercare possibili effetti dell’alotano sulle cellule tumorali e sulle cellule del sistema immunitario deputate alla difesa dell’organismo contro l’insorgenza del cancro e di delineare i termini di un’eventuale correlazione tra l’impiego di questo farmaco e l’evoluzione sfavorevole della malattia neoplastica.

Già nel 1986 Katzav et al. avevano postulato l’ipotesi che l’alotano potesse accelerare lo sviluppo post–chirurgico di metastasi. Sono giunti a questa conclusione dopo aver utilizzato questo farmaco durante l’escissione chirurgica di un carcinoma polmonare di Lewis nel topo, a seguito della quale registrarono una notevole riduzione dell’attività delle cellule Natural Killer [36].

Nel 1994 Waxler et al. invece studiarono l’influenza esercitata dall’alotano sull’inibitore tissutale delle proteinasi, sempre nell’ambito del tumore polmonare murino, e dimostrarono che, a seguito della stimolazione dell’attività di questo inibitore da parte dell’alotano in ossigeno, si verificava un’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali [37].

Molto interessanti sono gli studi in vitro, risalenti ad un periodo più recente, condotti da Kvolik et al., i quali dimostrarono che l’alotano, messo a confronto con il sevoflurano e l’isoflurano, aveva un potenziale effetto antitumorale, maggiore rispetto all’isoflurano [1]. È stato osservato infatti che sopprimeva la crescita di cellule di carcinoma laringeo (Hep–2), nelle quali è stata registrata una riduzione della crescita del 67,7% rispetto al gruppo di controllo, di cellule di carcinoma del colon (Caco – 2), nelle quali la riduzione della crescita rispetto al gruppo di controllo era del 76,3%, e di cellule scarsamente differenziate di metastasi linfonodali di carcinoma del colon (SW620), in cui la riduzione rispetto ai controlli ammontava addirittura all’80,9%, le quali erano state esposte all’alotano.

Ma questi non furono gli unici risultati di questo studio. Infatti nelle cellule Caco–2 esposte ad alotano, è stato registrato un decremento della sintesi di DNA ( 52,4%), della sintesi dell’RNA (39,2%) e della sintesi proteica (19,2%). 

Nelle cellule Hep–2 la sintesi del DNA e dell’RNA erano diminuite rispettivamente del 72,5% e del 79,9%, mentre la sintesi proteica solo del 14% rispetto ai controlli. Nelle cellule SW620 la sintesi proteica dopo 4 h dall’esposizione all’alotano era del 24.4%; inoltre è stata osservata una frammentazione del DNA nelle cellule Caco–2 e nelle cellule di carcinoma pancreatico (MIA PaCa- 2) [1]. Come riscontrato già in altri studi, anche l’attività delle cellule Natural Killer veniva influenzata dall’alotano e, sebbene questo effetto non raggiungesse una significatività statistica, è stata registrata una riduzione in termini quantitativi delle cellule NK circolanti nei ratti e un conseguente incremento delle metastasi polmonari o la ritenzione di tumore polmonare MADB106 (che è una variante selezionata di cellule ottenuta da metastasi polmonari di adenocarcinoma della mammella MADB100) [4,38].

Inoltre l’associazione di blocco spinale ed anestesia generale a base di alotano attenua marcatamente (di circa il 70%), la formazione di metastasi indotta dalla chirurgia [39].

Anche Valtcheva et al. si sono occupati dell’alotano, indagando i suoi effetti sulle cellule di carcinoma polmonare A549; essi dimostrarono che, esponendo le cellule in questione a concentrazioni di alotano uguali o maggiori dell’1,4 vol.%, si otteneva approssimativamente la morte del 50% delle cellule [40].

A concentrazioni clinicamente rilevanti l’alotano inibisce, in maniera dose- dipendente l’attività di pompa della Ca(2+)- ATPase (PMCA) in cellule di origine neurale ( in cellule di glioma C6, in cellule di neuroblastoma B104, in cellule di feocromocitoma PC12, nei ratti) [41]. Atcheson et al. hanno studiato gli effetti di un anestesia a base di alotano sul rilascio di noradrenalina stimolato dal K+ e dal carbacolo e l’aumento correlato di Ca2+ intracellulare in una linea di cellule di neuroblastoma umano messa in coltura (SH- SY5Y).

I loro risultati hanno dimostrato che l’alotano produce una riduzione dose- dipendente nel rilascio di noradrenalina evocato dal K+, ( riduzione del 17%), una riduzione degli aumenti, sempre evocati dal K+, nel Ca2+ intracellulare, ( riduzione del 29%), la formazione di inositolo trifosfato [42,43].

Infine è stata evidenziata in cellule di carcinoma epato- cellulare da Tatsuya et al. una reversibile soppressione dell’attività del HIF- 1, componente principale del pattern di risposta cellulare all’ipossia [3]. 

3.2 ISOFLURANO

Anche l’isoflurano è stato oggetto di numerosi studi, in cui è stato riscontrato che esso è in grado di modificare, al pari del sevoflurano, l’attività di crescita delle cellule tumorali in una maniera tempo dipendente. A differenza degli altri anestetici inalatori, l’isoflurano non determina differenze biologicamente importanti nella crescita di linee cellulari tumorali del tipo Caco-2 e MIA PaCa-2, causa un lieve incremento replicativo delle linee cellulari tumorali del tipo Hep-2, e, dopo 2 h di esposizione, un altrettanto moderato incremento proliferativo e sottili cambiamenti nelle attività metaboliche, rispettivamente, delle linee cellulari del tipo MIA PaCa-2 e SW620 [1].

Alcuni ricercatori hanno studiato le eventuali correlazioni tra l’uso di isoflurano e le modificazioni nell’attività delle cellule Natural Killer. Mitsuhata et al. hanno notato che questo farmaco altera il rilascio di citochine da parte delle cellule NK ed NK- like in risposta alle cellule tumorali, effetto ascrivibile anche al sevoflurano [44].

A differenza di quest’ultimo invece, l’isoflurano sembra che raramente sia in grado di indurre apoptosi, anche se è riportato in letteratura che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, questo anestetico induce l’apoptosi, altera i meccanismi di pro cessazione della proteina precursore dell’amiloide (APP) ed aumenti la produzione di proteina beta amiloide in una linea cellulare di neuro glioma umano [45,46].

La sua azione di promozione dell’apoptosi potrebbe essere spiegata grazie all’abilità di questo farmaco di diminuire il rapporto tra fattori pro- apoptotici e fattori anti – apoptotici, ovvero Bcl-2/ Bax, chiamata in causa per motivare l’induzione di citotossicità mediata proprio dall’isoflurano in cellule di feocromocitoma PC12 murino [47].

Altre azioni dell’isoflurano sono state messe in luce nella letteratura scientifica sull’argomento: ad esempio Kuroda et al., a seguito dei loro studi su cellule di neuroblastoma umano degli effetti dell’isoflurano sul peptide correlato al gene della calcitonina ( CGRP), hanno suggerito che esso inibisce la vasodilatazione indotta dal CGRP. Inoltre incrementa l’espressione e l’attività del trasportatore di tipo 3 del glutammato in cellule di glioma C6; in particolare esso aumenta l’espressione e l’attività del trasportatore di tipo 3 degli aminoacidi eccitatori [48,49]. Infine è stato riportato che l’isoflurano inibisce l’attivazione del fattore di trascrizione nucleare kb (NF- kb), indotta dal lipopolisaccaride (LPS), azione che potrebbe spiegare i differenti effetti sulla produzione da parte dei monociti di tumor necrosis factor- alfa (TNF- alfa) e di interleuchina 6 (IL- 6) [50].

A tal proposito Ke et al. in un loro studio hanno riscontrato che nella colecistectomia eseguita per via laparotomica una TIVA (a base di propofol e remifentanil) era in grado di sopprimere la risposta infiammatoria dell’organismo allo stress chirurgico in misura significativamente maggiore rispetto ad una tecnica anestesiologica inalatoria bilanciata con isoflurano [51]. 

3.3 SEVOFLURANO

Il sevoflurano, anestetico volatile di prima scelta nell’odierna anestesia inalatoria, presenta un marcato effetto inibitorio, di tipo tempo dipendente, sulla crescita di molte linee cellulari tumorali prese in considerazione da vari ricercatori e questo potrebbe costituire un grande vantaggio nella chirurgia oncologica.

In particolare Kvolik et al. hanno dimostrato che, nelle cellule di tipo Caco-2 e SW620, la crescita è significativamente ridotta dopo 6 h di esposizione al sevoflurano, mentre nelle cellule del tipo Hep-2 la crescita è favorita nelle prime 2h di esposizione e, poi, significativamente ridotta [1].

Sebbene fino a due anni fa si ritenesse che il sevoflurano non esercitava alcun influenza sull’apoptosi, dal momento che il rapporto Bcl-2/Bax non subiva alcuna modifica nelle linee cellulari del tipo PC12 o di neuroni corticali primari, a seguito dell’esposizione a questo farmaco [1,47], Kvolik et al. hanno dimostrato che il sevoflurano è in grado di indurre un’apoptosi tardiva nelle cellule di tipo Caco-2 ed Hep-2. Essi hanno esposto questi due tipi di cellule ad una miscela di gas contenente sevoflurano al 3%, per periodi di tempo sia di 1h che di 2 h, ed hanno cercato di determinare l’effetto di una singola esposizione di cellule di carcinoma (Caco-2; Hep-2) a questa miscela di gas anestetici sull’induzione dell’apoptosi, sull’espressione di geni pro- apoptotici e sull’attività delle sfingomielinasi ( enzimi deputati alla digestione della sfingomielina delle membrane cellulari, con produzione di ceramide, lipide che funge da secondo messaggero in due differenti situazioni: il differenziamento cellulare e la morte cellulare programmata o apoptosi). Essi hanno dimostrato che i livelli di p53 e caspasi-3 sono aumentati e che l’attività delle sfingomielinasi acide e neutre erano diminuite nelle cellule del tipo Caco-2 24 h dall’esposizione alla miscela di gas contenente sevoflurano al 3% [52].

Per quanto riguarda gli effetti del sevoflurano sulla funzione immunitaria, è stato riscontrato che esso inibisce il rilascio di IL-1 beta e di TNF- alfa da parte delle cellule NK ed NK- like e che sopprime la funzione tumoricida delle cellule mononucleate del fegato, effetto che è stato visto essere notevolmente attenuato dall’associazione del sevoflurano con un blocco spinale, che preserverebbe l’equilibrio delle citochine prodotte dai linfociti Th1/Th2 in senso protettivo contro l’insorgenza di metastasi [44,53]. 

3.4 PROTOSSIDO DI AZOTO

Il protossido di azoto è un agente anestetico debole, che in anestesia generale viene spesso utilizzato in combinazione con altri anestetici volatili potenti, come il sevoflurano, il desflurano, l’isoflurano o l’alotano, i cui effetti sul cancro sono stati oggetto di numerosi studi.

Anche per questo anestetico il punto di partenza che ha suscitato l’interesse della comunità scientifica internazionale è stato il sospetto che il protossido di azoto potesse indurre l’insorgenza di tumori o di anomalie congenite nel personale sanitario, che, cronicamente, risultava esposto a questo.

Tra i primi ricercatori che si occuparono di questo argomento, Coate et al. hanno cercato di testare l’ipotesi di partenza, ovvero di verificare se una prolungata esposizione di ratti a basse concentrazioni di protossido di azoto, in combinazione con un’altrettanto bassa quota di alotano, potesse avere un qualche effetto sullo sviluppo di tumore, con particolare riguardo al sistema reticolo–endoteliale. Tuttavia i risultati non fornirono alcun supporto a questa tesi [54].

Successivamente Kano et al. hanno constatato che il protossido, da solo, od in combinazione con la metionina o il metotrexate, potrebbe essere un valido supporto nel trattamento del cancro, grazie agli effetti sinergici che questi farmaci hanno dimostrato di avere sulla deplezione dei folati [55]. 

In loro studi condotti su ratti affetti da leucemia, Kroes AC et al. hanno constatato che l’N2O inattiva la metionina sintetasi, enzima vitamina B12 dipendente, determinando un deficit del metabolismo dei folati e riducendo la proliferazione cellulare, fattore condizionante per l’espansione della massa leucemica [56,57].

Per quanto riguarda invece le possibili correlazioni tra l’uso di N2O e la funzionalità del sistema immunitario, Katzav et al., prendendo in esame dei ratti, sottoposti ad intervento chirurgico per tumore polmonare di Lewis, hanno notato che l’N2O non sembrerebbe avere alcun effetto sulle cellule NK e, quindi, non sarebbe potenzialmente in grado di causare ed accelerare il fenomeno di insorgenza post – chirurgica di metastasi [36].

A conferma di questi dati, Griffith et al. hanno riscontrato che l’esposizione a concentrazioni, comunemente utilizzate nella pratica clinica, di alotano e protossido non esercita alcuna influenza sulla risposta immunitaria messa in atto dai linfociti Natural Killer in pazienti affetti da patologie neoplastiche benigne e maligne della mammella [58].

Più volte si è fatto cenno al fatto che alcuni anestetici deprimono le difese immunitarie a vari livelli, ma delucidare gli effetti del protossido, in tal senso, sembra essere più problematico che per gli altri agenti anestetici.

Edith Fleischmann et al. hanno testato l’ipotesi, secondo la quale il rischio di ricorrenza di cancro colon–rettale è aumentato a seguito della somministrazione di protossido durante l’intervento chirurgico di resezione del tumore primitivo del colon – retto. Essi hanno condotto un follow – up, dal quarto all’ottavo anno dall’intervento chirurgico, di 204 pazienti con cancro colo – rettale, che erano stati assegnati in maniera randomica a ricevere N2O al 65%, equilibrati con isoflurano e remifentanil. Tuttavia essi hanno constatato che i rischi di ricorrenza di cancro colo – rettale nei due gruppi non erano significativamente differenti [59].

 Qualche tempo dopo Ermens et al., in uno studio clinico su pazienti trattati per carcinoma della mammella, hanno evidenziato come l’impiego di questo gas, poco prima o durante la somministrazione di metotrexate, dovrebbe essere evitato perché aumenta la citotossicità di questo chemioterapico con un’importante mielo – soppressione e danno mucosale [60].

Questi stessi autori hanno suggerito inoltre che l’uso combinato di protossido, la cui attività anti-cobalaminica è stata da diversi autori messa in luce, e di un agente antifolico potrebbe costituire un approccio chemioterapico promettente con un significativo potenziale anti–leucemico, che determinerebbe un ritardo nell’infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule leucemiche [61,62].

Anche gli effetti di questo gas sulla mobilitazione del Ca2+ intracellulare e sul potenziale di membrana in una linea cellulare di neuroblastoma umano, di tipo SK-N-SH, sono stati ampiamente esaminati.

Il protossido sembrerebbe sopprimere l’aumento, indotto dal carbacolo, del Ca2+ citosolico libero, che gioca un ruolo fondamentale nell’iniziazione e nella regolazione di molti processi neuronali, tramite l’attività di scambio Na+/Ca2+ [63].

Un altro aspetto, che recentemente è stato analizzato, è rappresentato dall’effetto del protossido, come di altri anestetici, sull’espressione di molecole di adesione alle cellule endoteliali, indotta dal TNF- alfa.

È stato riscontrato che il protossido non ha alcun effetto sull’espressione dell’E-selettina, indotta dal TNF-alfa, mentre questo agente anestetico è in grado di indurre un decremento nell’attività trascrizionale del fattore NK-kb, indotta dal TNF- alfa.

Questa evidenza mette in luce un potenziale effetto protettivo di questo gas anestetico verso il danno cellulare endoteliale, indotto dal TNF- alfa [64].

4. IL RUOLO DEGLI ANESTETICI ENDOVENOSI NELLA RECIDIVA DI CANCRO

L’anestesia endovenosa costituisce una tecnica estesamente impiegata sia nella chirurgia oncologica sia nelle unità di terapia intensiva per il trattamento di stabilizzazione e mantenimento di pazienti critici nel periodo post- operatorio. Negli ultimi anni l’uso sempre più ricorrente di questi agenti anestetici ha suscitato notevole interesse nella letteratura scientifica internazionale, che ne ha fatto oggetto di intenso studio, in particolare al fine di individuare e delineare eventuali effetti potenziali degli anestetici endovenosi sul tessuto neoplastico. 

4.1 PROPOFOL

Il propofol è un ipnotico endovenoso ampiamente utilizzato per l’induzione dell’anestesia generale, talvolta per il mantenimento e, nelle unità di terapia intensiva per la sedazione di pazienti intubati e sottoposti a ventilazione meccanica.

Nel capitolo degli anestetici volatili è emerso che quei farmaci, che presentano un effetto inibitorio sulla recidiva di malattia neoplastica in determinate condizioni ed in alcuni modelli in vitro ed in vivo, esercitavano quest’azione protettiva prevalentemente inibendo la capacità o riducendo la velocità di crescita di alcune linee cellulari tumorali, in maniera tempo-dipendente.

Il propofol invece sembrerebbe agire sull’attività di invasione delle cellule tumorali e non sulla loro crescita [2].

Infatti numerosi studi che sono stati condotti in questi anni hanno evidenziato come questo farmaco, a concentrazioni clinicamente rilevanti sia in grado di inibire la capacità di invasione di cellule tumorali umane, attraverso la modulazione della proteina Rho A [2].

Mammoto et al., in un modello murino, hanno osservato che il propofol, a seguito di un’infusione dello stesso di 40 mg/ kg al giorno, per 4 settimane, previene lo sviluppo di metastasi polmonari di cellule tumorali, delle quali inibisce il potenziale invasivo. Questo è un risultato senza dubbio significativo, anche se non è rilevante da un punto di vista strettamente clinico, dal momento che questo modello animale non può essere associabile a quello umano in termini di dosaggio e di durata della somministrazione del farmaco [2].

Nonostante ciò, a conferma del risultato positivo dello studio suddetto, Kuscida et al. hanno riscontrato che questo anestetico esercita un’influenza positiva sulle cellule del sistema immunitario deputate alla difesa antitumorale []. Infatti, sempre in un modello murino, hanno notato che, a differenza di altri anestetici, il propofol non altera l’attività delle cellule Natural Killer, né aumenta la ritenzione di cellule tumorali polmonari del tipo MADB106 o l’evenienza di metastasi [4].

Siddiqui et al. hanno sintetizzato e purificato due nuovi coniugati del propofol, propofol – decosaexanoato ( propofol – DHA) e propofol –eicosapentanoato (propofol–EPA), dei quali hanno valutato e specificato una peculiare caratteristica, ovvero quella di possedere proprietà antitumorali. Essi hanno soffermato la loro attenzione sull’azione di questi due coniugati del propofol su cellule di tumore della mammella. Hanno osservato che il propofol – DHA ed il propofol – EPA inibiscono in maniera significativa la capacità di adesione di queste cellule tumorali (15 – 30 %) e il loro potenziale di migrazione (50 %); inoltre hanno notato che questi due composti sono in grado di indurre l’apoptosi di queste cellule. Pertanto, anche se non sono considerati come facenti parte della categoria dei farmaci anestetici e non vengono dunque utilizzati per l’anestesia generale, potrebbero rappresentare un presidio utile nel trattamento del tumore della mammella [65].

Tuttavia, a fronte di questi studi incoraggianti, un altro gruppo di ricerca, rappresentato da Garib V. et al., a seguito dei propri studi su cellule di carcinoma della mammella del tipo MDA – MB – 468, è pervenuto a conclusioni diverse. Essi infatti hanno notato che queste cellule, esposte ad anestetici endovenosi, come il propofol, incrementano notevolmente la loro capacità di migrazione (85 % circa); Garib V. et al. hanno motivato questo risultato chiamando in causa l’attivazione dei recettori GABA – A da parte del propofol [66,67].

Una volta presi in esame gli studi riguardanti le azioni esercitate dal propofol su cellule tumorali di vario tipo, non si può prescindere da una discussione a proposito degli effetti che questo anestetico endovenoso sembrerebbe avere sulle cellule del sistema immunitario e sul rilascio da parte di queste ultime di citochine, che mediano la risposta infiammatoria dell’organismo contro le neoplasie.

I risultati sul tema in questione sono alquanto discordanti, poiché alcuni propendono per una soppressione del sistema immunitario, altri per un aumento della funzionalità di questo, mediata dal propofol.

Shibakawa et al. hanno condotto uno studio riguardo gli effetti del propofol sulla risposta infiammatoria di cellule gliali native, dai quali è emerso che questa agente anestetico non esercita alcuna influenza sulle produzione di ossido nitrico o di Tumor Necrosis Factor – alfa, protagonisti dei processi neurodegenerativi acuti e cronici [68].

Nonostante questi riscontri, in un altro studio, condotto da Ke et al., è risultato che, durante una colecistectomia, eseguita con tecnica open, un’anestesia totalmente endovenosa (TIVA), a base di propofol e remifentanil, sopprimeva la risposta infiammatoria dell’organismo allo stress chirurgico in misura maggiore rispetto ad un protocollo anestesiologico inalatorio bilanciato, utilizzando l’isoflurano. Prova tangibile di questa conclusione è stata la misurazione dei livelli delle principali citochine pro – infiammatorie al termine dell’intervento chirurgico e, quindi, dell’anestesia: infatti è stato evidenziato che i livelli di TNF–alfa, IL–6 ed IL–10 erano significativamente più bassi nel gruppo di pazienti trattati con propofol/remifentanil, rispetto al gruppo trattato con isoflurano [51].

È noto che l’attivazione e la differenziazione delle cellule T- helper costituisce una tappa fondamentale nella risposta immunitaria antitumorale ed antinfettiva peri- operatoria.

Ren XF et al si sono prefissati come obiettivo proprio quello di valutare se il propofol stimola l’attivazione e la differenziazione di queste cellule, selezionando un campione di pazienti affetti da carcinoma polmonare non-a piccole cellule, per il quale dovevano essere sottoposti ad intervento di lobectomia. I pazienti sono stati scelti in maniera random per ricevere propofol o isoflurano durante l’intervento chirurgico. Essi eseguirono dei prelievi seriati dopo l’intervento, dai quali è emerso che i livelli di CD4(+); CD28(+) e di IFN- gamma ed IL-4 erano tutti aumentati nel gruppo di pazienti trattati con il propofol; invece nel gruppo di soggetti cui era stato somministrata un’anestesia a base di isoflurano non è stato evidenziato alcun cambiamento. Invece i livelli di cortisolo erano aumentati nel gruppo trattato con isoflurano e non in quello ricevente un’anestesia a base di propofol. Alla luce di questi risultati essi hanno concluso che il propofol esercita un’influenza positiva sui linfociti T- helper durante il periodo peri - operatorio, dal momento che è in grado di stimolarne l’attivazione e la differenziazione [69].

Infine Brasil et al. hanno dimostrato che il propofol possiede anche un elevato potere antiossidante nella pratica anestesiologica; infatti è stato osservato che la somministrazione di questo agente previene lo stress ossidativo, l’attivazione di NF–kb e l’iper– espressione dell’ossido nitrico sintetasi inducibile (i-NOs), nei fegati di ratto esposti ad alotano. Pertanto essi giunsero alla conclusione che il propofol, grazie alla sua capacità di bloccare la produzione di metaboliti tossici, potrebbe essere utile come trattamento preventivo dello sviluppo di danno epatocellulare indotto dall’alotano [35]. 

4.2 ETOMIDATE

L’etomidate è un agente anestetico endovenoso a breve durata d’azione, utilizzabile per l’induzione nell’anestesia generale e come sedativo in procedure brevi.

Sikand et al. hanno condotto uno studio in vitro su cellule di neuroblastoma umano del tipo SH- SY5Y, nel quale hanno preso in esame gli effetti di questo agente anestetico sul rilascio di noradrenalina, evocato dal K+ e dal carbacolo, e su [Ca2+]. Essi hanno dimostrato che l’etomidate inibiva il rilascio di noradrenalina, evocato dal carbacolo, senza influire sull’aumento correlato di [Ca2+]; pertanto Sikand et al. hanno suggerito che questo agente anestetico può esercitare effetti anche sul recettore muscarinico e sull’intero apparato secretorio di queste cellule [70].

Absalom et al. hanno portato avanti un trial clinico controllato randomizzato, nel quale hanno cercato di stabilire se singole dosi di etomidate potessero interferire sulla sintesi cortico – surrenalica di cortisolo per almeno 24 h. Essi hanno dimostrato che una sedazione prolungata a base di questo anestetico era associata con bassi livelli plasmatici di cortisolo e con un aumento della mortalità. Pertanto, considerando che l’etomidate era in grado di inibire la steroidogenesi surrenalica, Absalom et al. hanno suggerito che, in pazienti selezionati, ai quali viene somministrato l’etomidate, dovrebbe essere presa in considerazione l’ipotesi di una profilassi a base di corticosteroidi [71,72].

In anni più recenti Garib et al. hanno studiato in vitro l’influenza diretta dell’etomidate sulla migrazione di cellule di carcinoma della mammella del tipo MDA-MB-468, confrontando questo anestetico con il propofol e la lidocaina. Essi hanno osservato che il propofol e la lidocaina determinavano un incremento sia della capacità che della velocità di migrazione di queste cellule, mentre l’etomidate non sembrava influire sul numero di cellule in migrazione [67].

Inoltre non ci sono evidenze scientifiche che supportino un’eventuale capacità dell’etomidate di favorire la progressione neoplastica, attraverso la soppressione dell’attività delle cellule immuni. 

4.3 KETAMINA

La ketamina è un farmaco che dà un’anestesia generale dissociativa. Gli effetti di questo agente anestetico sul cancro sono stati ben indagati.

Melamed et al. hanno descritto gli effetti della ketamina sulla ritenzione di tumore polmonare, sul numero e sull’attività di cellule NK, sulle metastasi delle cellule tumorali del tipo MADB106. Essi hanno osservato che la ketamina riduceva l’attività delle cellule NK circolanti ed aumentava sia la ritenzione sia le metastasi di tumore polmonare.

Questo effetto veniva marcatamente ridotto dal pre – trattamento con antagonisti beta–adrenergici, tipo nadololo, o dalla somministrazione cronica di piccole dosi di un immuno–stimolatore, tipo acido poliriboinosinico–poliribicitidilico [4].

Anche Katzav et al., qualche anno prima, avevano riscontrato che l’uso di ketamina, durante l’escissione chirurgica di carcinoma polmonare di Lewis, determinava una riduzione dell’attività delle cellule NK, che regrediva dopo trattamento con acido poli- inosinico; poli – citidilico, potente stimolatore delle cellule NK [36].

Tuttavia, contrariamente a questi risultati, Bentley et al. hanno suggerito che l’uso di ketamina, a basse dosi, in particolare in soggetti di sesso femminile, potrebbe essere un presidio benefico per la gestione del dolore postoperatorio dopo chirurgia oro - maxillo – facciale, dal momento che riduce il rischio di metastasi tumorali, attraverso la soppressione dell’attività delle cellule Natural Killer [73].

Un altro aspetto ampiamente analizzato è quello della ketamina sulle risposte infiammatorie. Gli studi condotti da Chang Y et al. e Takenaka I et al. mostrano che questo agente anestetico presenta un’azione antinfiammatoria su varie cellule del sistema immune, come i macrofagi e i leucociti periferici, stimolati con LPS in vitro ed in vivo [74,75].

Shibakawa et al. hanno dimostrato che dosi clinicamente rilevanti di ketamina possono sopprimere alcune risposte infiammatorie in astrociti e cellule della microglia trattate con LPS, inibendo la produzione di PGE2 negli astrociti e riducendo la produzione di TNF – alfa in astrociti, cellule della microglia e cellule gliali [68,76].

Danielian et al. si sono concentrati sugli effetti della ketamina sui processi di idratazione di cellule ghiandolari normali e cancerose, ed hanno dimostrato che il contenuto di acqua delle cellule tumorali aumentava, a seguito dell’incubazione di queste con una soluzione anestetica contenente ketamina, e che questo anestetico, somministrato a dosi sub – narcotiche, esercitava un’azione selettiva sulle cellule tumorali [77,78]. 

4.4 TIOPENTALE

In numerosi studi è stato osservato che il tiopentale, agente anestetico delle categoria dei barbiturici, inibisce le risposte del sistema immunitario [79,80].

Duncan et al. hanno mostrato come il tiopentale inibisce, in maniera dose – dipendente, le cellule del sistema immunitario deputate all’eliminazione delle cellule tumorali [81]. Essi infatti hanno analizzato in vitro gli effetti di questo agente anestetico sull’abilità dei leucociti di “uccidere” le cellule cancerose, incubando cellule tumorali del tipo YAAC-1, marcate con il Cr51, ottenute dalle cavità peritoneali di topi bianchi singenici A/JAX, con leucociti immunizzati provenienti dalle cavità peritoneali di topi neri allogenici del tipo C57.

L’inibizione della citotossicità, mediata dal tiopentale, è risultata alquanto significativa [81].

Lovett et al. hanno dimostrato come una singola dose di tiopentale aumentava la mediana di crescita di un fibrosarcoma murino singenico, indotto dal 3- metilcolantrene, in topi C57B1/6, alterando l’immunità cellulo – mediata [82].

Uniformemente a questi risultati, Melamed et al., con i loro studi, hanno confermato che il tipopentale riduce significativamente l’attività delle cellule Natural Killer ed aumenta la ritenzione di tumore polmonare del tipo MADB106 o lo sviluppo di metastasi [4].

L’azione inibitoria esercitata dal tiopentale riguarda anche la produzione di Tumor Necrosis Factor- alfa e l’attivazione del NF- kb indotta dal LPS; questo è stato osservato da Chiyama et al., in un loro studio in vitro, condotto su cellule di glioma umano A-172 [83]. A tal proposito Loop et al. hanno dimostrato che l’inibizione del NF- kb è dovuta alla soppressione dell’attività della chinasi IkB, almeno in parte mediata da questo barbiturico, ed in particolare non è riferibile alla stimolazione del recettore GABA [84].

Infine Lambert DG et al. hanno constatato che il tiopentale inibisce il rilascio di noradrenalina, sia evocato dal K+ sia dal carbacolo, causa un’inibizione non competitiva del flusso di Ca2+ stimolato dal K+, inibisce l’aumento delle concentrazioni di Ca2+ intracellulare stimolato dal carbacolo e non ha effetti sulla formazione dell’inositolo trifosfato, stimolato dal carbacolo; questo studio è stato effettuato su una linea cellulare di neuroblastoma umano, SH- SY5Y [85].

5. EFFETTI DELL’ANALGESIA CON OPPIACEI SUL CANCRO

Il trattamento del dolore nei pazienti oncologici costituisce un presidio di fondamentale importanza, sia perché migliora la qualità di vita di questi pazienti, sia perché ne aumenta la compliance terapeutica in senso generale.

Molti autori hanno cercato di capire in che modo i farmaci analgesici, utilizzati nel periodo peri – operatorio, possono influire sull’outcome a lungo termine di soggetti, che si sottopongono ad intervento chirurgico di resezione tumorale. Numerosi studi sono stati portati avanti, infatti, per chiarire gli effetti di vari farmaci analgesici, prevalentemente di quelli che appartengono alla categoria degli oppiacei, sul sistema immunitario dei pazienti affetti da malattia neoplastica e sulla loro recidiva post – chirurgica.

In tempi recenti sono comparsi nella letteratura scientifica un’ampia varietà di articoli, riguardanti studi condotti per definire il ruolo che l’analgesia loco – regionale ricopre nel delicato periodo peri – operatorio di questa tipologia di pazienti e di valutare se, rispetto all’analgesia a base di oppiacei, questa potesse avere un effetto protettivo in termini di rischio di recidiva di cancro, a distanza di tempo dall’intervento chirurgico. Gli oppiacei rappresentano un efficace presidio terapeutico per il trattamento di vari gradi di dolore, in tutti gli stadi dell’evoluzione della malattia neoplastica.

Page GG et al. hanno osservato che nei ratti esiste una chiara correlazione tra il dolore del periodo post – operatorio ed il successivo sviluppo di metastasi [86]. Questo fu il punto di partenza verso la consapevolezza che un’adeguata gestione del dolore nei pazienti oncologici costituisce un fattore critico per la prevenzione della deficienza della resistenza immunitaria contro la disseminazione tumorale, indotta dallo stress chirurgico. Tuttavia, a fronte del loro consolidato potere analgesico, gli oppiacei possono causare numerosi eventi avversi, non tutti chiaramente delucidati, e sono in grado di interferire negativamente sulla funzionalità del sistema immunitario.

L’esatta definizione di tutti i loro effetti, in particolare di quelli legati al cancro, potrebbe consentire di individuare quale sia l’approccio terapeutico ideale, dal punto di vista dell’analgesia, per arginare le possibilità di diffusione metastatica post-chirurgica delle cellule tumorali, a partenza dal sito primitivo. 

5.1 FENTANYL

Il fentanyl è un oppioide dotato di una potenza analgesica ottanta volte superiore a quella della morfina. Questo farmaco sembrerebbe avere degli effetti benefici nel trattamento del dolore osseo di tipo neoplastico. Infatti in un modello murino è stato riscontrato che la ripetuta somministrazione di dosi equivalenti di fentanyl e morfina, al primo ed al settimo giorno dall’inoculazione di cellule tumorali nelle cavità femorali dei topi presi in esame, determina una consistente riduzione della sintomatologia algica di questi e della distruzione ossea, causata dalla crescita della massa neoplastica. Con i loro studi, dunque, El Mouedden et al. hanno suggerito che il fentanyl, oltre a possedere le già note proprietà antidolorifiche, presentava anche una potenzialità terapeutica per le lesioni ossee indotte dalle cellule cancerose, in attiva replicazione [87,88].

Shavit et al. hanno studiato invece gli effetti esercitati da differenti dosi di fentanyl, somministrate in momenti diversi rispetto all’inoculazione delle cellule tumorali, sulla citotossicità delle cellule Natural Killer e su metastasi tumorali sperimentali. Essi hanno sperimentato che il fentanyl, utilizzato a dosi intermedie, sopprime la citotossicità delle cellule NK ed aumenta la ritenzione del tumore polmonare di tipo MADB106, incrementando di conseguenza il rischio di sviluppo di metastasi [89]. La somministrazione di elevati dosaggi di fentanyl, così come di quelli intermedi, sopprime la funzione immunitaria in misura maggiore rispetto ai dosaggi minimi.

A tal proposito Li et al. hanno analizzato le conseguenze della somministrazione di minimi e massimi dosaggi di questo oppioide, impiegate in corso di interventi chirurgici su pazienti affetti da tumore dell’esofago, in associazione ad un’anestesia generale, sulle sottopopolazioni dei T-linfociti e delle cellule NK di questi stessi soggetti [90]. Essi hanno constatato che la citotossicità delle cellule NK ritornava ai livelli fisiologici al secondo giorno post-operatorio, nei pazienti trattati con bassi dosaggi di fentanyl, mentre risultava fortemente soppressa per diversi giorni dopo l’intervento, nei pazienti che avevano ricevuto elevati dosaggi del farmaco. Questi riscontri indicano che massicce dosi di fentanyl causano una prolungata soppressione dell’attività delle cellule NK, che, a sua volta, potrebbe avere un impatto negativo sull’outcome a lungo termine dei pazienti oncologici [91,92].

Forget P et al., consapevoli che la risposta dell’immunità cellulo-mediata  varia notevolmente nel periodo peri-operatorio, hanno voluto valutare gli effetti del fentanyl, confrontandoli con quelli della ketamina e della clonidina, in momenti diversi del periodo post-operatorio ed in animali di età differente ( giovani vs anziani). Ratti sottoposti a laparotomia in anestesia generale, a base di sevoflurano, sono stati selezionati per ricevere soluzione fisiologica, fentanyl, o clonidina, o ketamina, un’ora prima dell’intervento chirurgico.

L’attività delle cellule NK è stata quantificata immediatamente dopo la somministrazione del farmaco, a 18, 24, 48, 72 h ed 8 giorni, attraverso la lisi di una linea cellulare di tipo YAC-1, di linfoma murino. Inoltre è stato valutato il numero di metastasi polmonari, indotte da cellule del tipo MADB106. Nelle prime 24 h successive all’intervento chirurgico è stato registrato un rapido incremento dell’attività delle cellule NK, seguito da una significativa depressione, con ripristino della funzionalità all’ottavo giorno post-operatorio. Essi hanno riscontrato che il fentanyl esercita l’influenza peggiore, rispetto alla ketamina ed alla clonidina, sull’attività delle cellule NK, pur essendo, similmente agli altri due farmaci, protettivo verso lo sviluppo di metastasi. Inoltre l’età degli animali presi in esame costituiva un fattore prognostico negativo [93].

In generale è possibile affermare che il fentanyl non previene l’immunosoppressione, indotta dallo stress chirurgico, nei pazienti affetti da neoplasie [92,94,95]. Anche gli effetti di questo agente anestetico sul rilascio di noradrenalina, in cellule di neuroblastoma umano di tipo SH-SY5Y, sono stati oggetto di ricerca. Atcheson et al. hanno dimostrato che il fentanyl è in grado di produrre una significativa inibizione, concentrazione dipendente, del rilascio di noradrenalina [96]. 

5.2 REMIFENTANIL

È un oppioide ad azione ultrarapida, impiegato in particolar modo in corso di procedure neurochirurgiche. La letteratura scientifica è povera di studi riguardanti gli effetti di questo anestetico sul cancro. Tuttavia, i pochi risultati disponibili sull’argomento evidenziano come il remifentanil, utilizzato con il propofol in un’anestesia totalmente endovenosa (TIVA), sembra avere la potenzialità di sopprimere la risposta infiammatoria indotta dalla chirurgia, in misura maggiore rispetto ad un’anestesia inalatoria, a base di isoflurano [51].

Per quanto concerne invece l’influenza esercitata dal remifentanil sull’attività delle cellule NK, responsabili della sorveglianza antitumorale, è stato notato che questo farmaco riduce il numero delle cellule NK e determina un incremento dei neutrofili [97].

Nonostante questo riscontro, in uno studio successivo, portato avanti da Jaeger et al., è stato evidenziato che il remifentanil, pur determinando, alla luce dei risultati dello studio succitato, un aumento dei polimorfonucleati,  non esercita alcuna influenza sulla “respiratory burst” dei neutrofili [98]. 

5.3 SUFENTANIL

È un oppioide sintetico con una potenza analgesica 5-10 volte superiore a quella del fentanil, adoperato nelle procedure per le quali è necessario un effetto analgesico di breve durata. È stato visto inoltre che il sufentanil è più efficace della morfina, quando viene somministrato per via spinale in pazienti divenuti tolleranti agli oppiacei, in quanto consumatori abituali di farmaci per varie tipologie di dolore cronico [99]. Anche per questo agente analgesico i dati in letteratura sono insufficienti per poter avanzare qualche ipotesi circa i suoi effetti sulla recidiva di cancro.

Gli unici studi a nostra disposizione riguardano gli effetti del sufentanil sui livelli plasmatici delle citochine pro-infiammatorie; in particolare sono stati presi in considerazione i livelli di TNF-alfa, IL-6 ed IL-8, in uno studio condotto da El Azab et al. su pazienti sottoposti ad intervento chirurgico di bypass cardiopolmonare. Essi hanno potuto constatare che una TIVA, a base di propofol e sufentanil, o midazolam-sufentanil, influisce sulla risposta da parte delle citochine pro-infiammatorie allo stimolo chirurgico, prima che sia iniziato il confezionamento del bypass cardiopolmonare, mentre non modifica in alcun modo la risposta di queste all’ischemia-riperfusione ed alla circolazione extra-corporea [100].

Helmy SA et al., in uno studio su pazienti sottoposti a colecistectomia per via laparoscopica o laparotomia, hanno confermato i risultati suddetti, dal momento che hanno dimostrato come una TIVA, a base di propofol, sufentanil ed atracurium, non sembra avere un effetto significativo sul rilascio di IL-1beta, IL-4, IL-6, TNF-alfa ed IFN-gamma [101].

5.4 MORFINA

È un potente agente analgesico, universalmente impiegato per il trattamento del dolore neoplastico, motivo per il quale esistono diversi studi, finalizzati a chiarire l’effetto di questo farmaco sulla crescita tumorale e sullo sviluppo di metastasi: tuttavia i risultati di questi studi non sempre sono concordi.

Simon ed Arbo hanno dimostrato che l’uso di morfina nei ratti determina un incremento della disseminazione metastatica [102].

Al contrario Yaeger e Colacchio hanno sperimentato in vivo che l’uso di morfina può ridurre la crescita della cellule tumorali, impedendo che queste possano guadagnare l’accesso al torrente circolatorio durante l’intervento chirurgico [103].

Anche Kuraishi, in uno studio sui topi, in cui ha utilizzato cellule di melanoma B16-BL6, ha osservato che la somministrazione di morfina sopprime la crescita tumorale e l’insorgenza di metastasi [104].

Sacerdote et al. hanno sottolineato come la somministrazione di morfina a dosi analgesiche a pazienti oncologici, nel post-operatorio, non influiva sull’attività delle cellule NK. Questi stessi autori hanno evidenziato anche che il tramadolo, invece, somministrato sempre dopo l’intervento chirurgico, aumenta in maniera significativa l’attività delle cellule NK, suggerendo che questo farmaco dovrebbe essere utilizzato al posto della morfina per il trattamento del dolore post-operatorio [105].

Harimaya et al. hanno preso in esame gli effetti inibitori esercitati dalla morfina, attraverso meccanismi coinvolgenti un recettore degli oppiacei, sulle proprietà di invasione ed adesione di cellule di tumore colico, di tipo 26-L5, e sulla loro capacità di dare metastasi polmonari [106].

Tegeder et al. hanno suggerito anche che, nelle cellule MCF-7, MDA-MB231 ed HT-29, la morfina, somministrata da sola o in associazione con il naloxone, può ridurre la crescita tumorale, attraverso l’attivazione della fosforilazione del p53 [107].

La morfina ha mostrato anche una notevole citotossicità contro tre linee cellulari tumorali umane: di carcinoma polmonare A549, di adenocarcinoma della mammella MCF-7, di leucemia promielocitica HL-60 [108].

Queste evidenze hanno indotto molti studiosi a chiedersi se questo farmaco potrebbe rappresentare una nuova strategia per il trattamento e la prevenzione dei tumori [109].

Tuttavia, a scapito di questi risultati incoraggianti, in tempi più recenti è stato messo in luce che un trattamento a lungo termine a base di morfina è in grado di promuovere la crescita tumorale, in maniera dose-dipendente, e che l’impiego di DNA vaccino potrebbe essere un utile approccio nel trattamento dell’immunosoppressione severa e per la prevenzione della tumorigenesi, a seguito di una terapia prolungata a base di morfina [110]. Inoltre in un modello murino di tumore osseo è stato osservato che un trattamento massiccio a base di morfina incrementa il dolore, l’osteolisi, la perdita ossea, e le fratture spontanee, così come i markers di danno neuronale nelle cellule DRG (dorsal root ganglion) e l’espressione delle citochine pro-infiammatorie [111].

Hashiguchi et al. hanno analizzato gli effetti della morfina e dei suoi metaboliti, morfina-3-glicuronide e morfina-6-glicuronide, sulla funzione immunitaria dei pazienti oncologici ad uno stadio avanzato di malattia. Essi hanno dimostrato come, in una fase precoce della terapia a base di morfina, in pazienti con malattia neoplastica in stadio avanzato, i metaboliti della morfina siano in grado di modulare parzialmente l’immunità cellulare ed umorale [112].

Infine Sun WZ et al., avendo in un loro studio precedente constatato che la morfina potrebbe sopprimere l’effetto antitumorale del DNA vaccino antigene-specifico, hanno voluto mettere a confronto quest’ultimo farmaco con un altro agente analgesico, il ketorolac, valutandoli sia per la funzione analgesica, sia per l’effetto sull’immunità antitumorale del DNA vaccino antigene-specifico. Essi hanno osservato che nei topi trattati con il ketorolac non veniva stimolata la tumori genesi, né venivano soppressi gli effetti antitumorali del CRT/E7 DNA vaccino (calreticulina legata al HPV16E7).

Inoltre il ketorolac, rispetto alla morfina, sembrava meno potente nell’induzione dell’apoptosi dei T linfociti, nella produzione di specie reattive dell’ossigeno, nella riduzione dei potenziali di membrana mitocondriale e nell’attivazione delle caspasi 3 e 7 nei T linfociti. È sembrato che i topi vaccinati con il DNA CRT/E7, trattati con una miscela di morfina e ketorolac, potessero mantenere una funzione analgesica, senza dover subire un decremento degli effetti antitumorali. L’associazione di DNA vaccino CRT/E7 e dell’effetto di risparmio degli oppiacei, proprio del ketorolac, potrebbe garantire una sicura efficacia antitumorale ed una buon controllo analgesico [113].

 5.5 TRAMADOLO

È un farmaco analgesico ad azione centrale, impiegato frequentemente per il trattamento del dolore moderato e severo, il quale sembrerebbe costituire una valida alternativa terapeutica per la gestione del dolore in pazienti caratterizzati da una significativa immunosoppressione [114]. In particolare è stato riscontrato che, se somministrato a pazienti oncologici nel periodo post-operatorio, il tramadolo ha una potenza analgesica paragonabile a quella della morfina ma, a differenza di questa, induce un miglioramento dello stato immunosoppressivo, tipicamente sviluppato da questi soggetti nel periodo post-operatorio [105]. Inoltre la somministrazione di questo oppioide, prima e dopo laparotomia, sembra prevenire la soppressione dell’attività delle cellule NK, indotta dalla chirurgia, bloccando la potenziale insorgenza di metastasi in situ e a distanza [115].      

Gli oppiacei hanno rappresentato per tanti anni il principale trattamento del dolore neoplastico e una soluzione terapeutica importante per la prevenzione del dolore peri-operatorio. Nell’ambito dei pazienti oncologici in particolare, infatti, gli oppiacei sono stati considerati a lungo protagonisti di un momento terapeutico molto importante, alla luce del fatto che è proprio il dolore a contribuire in larga misura alla soppressione dell’immunità cellulo-mediata. 

Sfortunatamente, in anni più recenti è stato stabilito che proprio gli oppiacei, e la morfina soprattutto, inibiscono la funzione immunitaria umorale e cellulare nell’uomo [116,91]. Anche se non ci sono dati certi, che testimoniano che gli oppiacei sono implicati direttamente nella tumorigenesi nell’uomo, i risultati degli studi sugli animali suggeriscono che questi farmaci possono contribuire nella recidiva di cancro in ambito clinico. Per esempio, negli studi sui roditori è stato osservato che la morfina è pro-angiogenica e promuove la crescita del tumore della mammella [117,118]. Questa stessa azione di promozione della progressione della malattia neoplastica è stata mostrata anche per in fentanyl [89], anche se gli oppiacei sintetici non sembrano avere, a differenza della morfina, effetti immunosoppressivi, ma addirittura stimolanti l’attività delle cellule NK [119]. I risultati riguardanti gli effetti della morfina sulla progressione tumorale sono alquanto discordanti.

Sembrerebbe che la morfina promuova l’apoptosi e la morte cellulare in un modello di adenocarcinoma 142 e in cellule Jurkat [120]. Invece in un modello murino è stato riscontrato che ripetute somministrazioni di morfina determinano una riduzione della distruzione tissutale, indotta dalle cellule tumorali [121], osservazione che è stata, a sua volta, verificata in studi clinici, che hanno evidenziato come la somministrazione pre- e post-operatoria di morfina sia in grado di ostacolare la disseminazione sistemica delle cellule tumorali [121,122], probabilmente attraverso la stimolazione della risposta immune mediata dai linfociti T [123].

L’interazione morfina-cancro è verosimilmente articolata in meccanismi alquanto complessi, non ancora del tutto definiti ed anche gli effetti della somministrazione neurassiale di morfina sull’evoluzione della malattia neoplastica non sono stati ampiamente studiati.

 5.6 OPPIACEI ED INIBITORI DELLA COX-2

Faroqui et al. hanno dimostrato, in un modello murino, che l’assunzione cronica di morfina causa un’iper-espressione della Cox-2 nelle cellule tumorali, con un incrementata produzione di PG, scarso controllo analgesico, un aumento della crescita, dell’angiogenesi e delle metastasi tumorali e della mortalità [124]. Essi hanno evidenziato inoltre come la somministrazione di un inibitore della Cox-2, il celecoxib, previene la crescita tumorale e lo sviluppo di metastasi, indotte dalla morfina, ed aumenta la sopravvivenza. Questi riscontri suggeriscono che gli inibitori della Cox-2 potrebbero essere utilizzati in associazione con gli oppiacei per la gestione del dolore nei pazienti oncologici, dal momento che controbilanciano le azioni negative degli oppiacei sulla funzione immunitaria.

In modelli animali, anche somministrati da soli, in assenza di oppiacei, gli inibitori della Cox-2 si sono rivelati efficaci nella prevenzione della progressione tumorale; infatti questi farmaci erano in grado di indurre l’apoptosi delle cellule tumorali [125,126], di diminuire i livelli dei fattori angiogenetici [127,128] e la densità microvascolare del tumore primitivo [27,125]. Anche l’indometacina, un inibitore non selettivo della Cox-2, attenua l’insorgenza di metastasi, causata dallo stress chirurgico, nei ratti [13].

L’uso del celecoxib è stato già approvato dalla Food and Drug Administration per la prevenzione del cancro colo-rettale, in pazienti ad alto rischio, perché affetti per esempio da poliposi adenomatosa familiare. Probabilmente le somministrazioni più adeguate e sicure degli oppiacei sono: in associazione con gli inibitori della Cox-2 o per via neurassiale.

Gli inibitori della Cox-2 sembrano dunque sia prevenire lo sviluppo di metastasi, sia attenuare l’immunosoppressione, indotta dagli oppiacei, grazie anche alle loro proprietà analgesiche. Il loro utilizzo deve essere valutato attentamente in relazione al rischio di sanguinamento intraoperatorio ed a quello di irritazione gastrica. 

5.6 AGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI DI TIPO 2

La clonidina, un noto farmaco antipertensivo, sin dagli anni ’80 veniva utilizzato come adiuvante degli anestetici locali, dal momento che ne prolungava la durata del blocco [129].

Per la prima volta Va’zquez et al. hanno dimostrato la presenza di recettori adrenergici di tipo 2 su linee cellulari umane di epitelio mammario [130]; sulla base di questo studio Bruzzone et al. hanno mostrato come la clonidina fosse in grado di indurre la crescita di tumore della mammella murino, poiché, incubata con linee cellulari di questa neoplasia, ne stimolava una vivace proliferazione e ne inibiva l’apoptosi [131]. Gli agonisti inversi dei recettori adrenergici di tipo 2, yohimbina e rauwolscina, invece, bloccavano la crescita del tumore, indotta dalla clonidina, verosimilmente stimolando l’apoptosi ed inibendo la proliferazione delle cellule tumorali.

Tuttavia il gruppo trattato con yohimbina mostrava un costante ma non significativo incremento della crescita tumorale, mentre quello trattato con rauwolscina, che si comporta da agonista inverso, mostrava una diminuzione significativa dell’espansione della massa neoplastica. L’associazione degli agonisti inversi dei recettori adrenergici di tipo 2 e degli inibitori della Cox-2 migliora dunque la funzionalità del sistema immunitario e riduce il rischio di metastasi post-chirurgiche negli animali [27].

Anche Palm et al. hanno osservato che la somministrazione di bloccanti dei recettori adrenergici a topi, affetti da carcinoma prostatico, inibiva lo sviluppo di metastasi linfonodali [132].

Gli agonisti inversi dei recettori adrenergici di tipo 2 sembrano inibire la progressione di malattia neoplastica, bloccando l’espressione, indotta dalle catecolamine, di STAT-3, fattore che regola la trascrizione di geni appartenenti al subset del sistema immunitario.

I risultati degli studi sugli animali inducono a sperare e cercare di verificare che anche nell’uomo questi farmaci possano avere un effetto benefico per la prevenzione dello sviluppo di metastasi.

6. EFFETTI DELL’ANALGESIA LOCO–REGIONALE SUL CANCRO

La chirurgia rappresenta il primo e più efficace approccio terapeutico in svariate tipologie di cancro; tuttavia l’atto chirurgico è viziato dal rischio di sviluppare minima malattia residua. L’evoluzione della minima malattia residua in metastasi clinicamente evidenti è influenzata da numerosi fattori, inclusi l’immunità cellulo – mediata antitumorale e segnali angiogenetici e di crescita nei siti di malattia residua. Almeno tre fattori peri- operatori influenzano negativamente sia la funzione immunitaria, sia l’espressione di fattori che promuovono l’angiogenesi e l’espansione tumorale: la risposta allo stress chirurgico di tipo neuroendocrino, gli anestetici volatili e gli oppiacei. Gli studi sugli animali indicano che l’anestesia regionale ed un ottimale analgesia post – operatoria indipendentemente riducono la formazione di metastasi, in animali inoculati con cellule di adenocarcinoma della mammella, dopo l’intervento chirurgico.

Anche gli studi sull’uomo suggeriscono che l’analgesia regionale può ridurre il rischio di recidiva tumorale dopo chirurgia.

Sessler et a. vogliono testare l’ipotesi che la recidiva di malattia neoplastica, locale o metastatica, dopo intervento chirurgico di asportazione di tumore della mammella, è più bassa in pazienti trattati con analgesia epidurale paravertebrale o toracica alta, in associazione con sedazione o lieve anestesia, rispetto a pazienti trattati, durante l’intervento, con anestetici volatili, e nel post – operatorio, con oppiacei. Essi pertanto hanno preso in esame dei pazienti, affetti da carcinoma della mammella in stadio 1 – 3, facenti parte di un trial multicentrico in fase III, e li hanno selezionati, in maniera random, per ricevere un’anestesia/analgesia epidurale, paravertebrale o toracica alta, o un’anestesia generale a base di sevoflurano, in combinazione con un’analgesia a base di morfina. Questo studio è stato avviato nel 2008 ed è previsto un tempo di osservazione di questi 1100 pazienti di 5 anni; l’outcome sarà la recidiva di malattia neoplastica. Se i risultati confermeranno l’ipotesi di partenza di questi ricercatori, questi avranno dimostrato come piccoli cambiamenti ed accorgimenti nella scelta delle tecniche anestesiologiche da adottare in questi pazienti, potranno migliorare notevolmente la prognosi, riducendo il rischio di recidiva post – chirurgica di cancro, che spesso si rivela essere fatale [133].

Questa stessa ipotesi ha stimolato numerosi altri ricercatori a portare avanti studi in vitro e trials clinici per cercare di verificare se effettivamente l’analgesia loco – regionale sia protettiva contro la recidiva di cancro e lo sviluppo di malattia metastatica.

Deegan et al. hanno indagare gli effetti dei farmaci anestetici su cellule di tumore della mammella, negative per il recettore degli estrogeni, trattandole con il siero di pazienti sottoposti ad intervento chirurgico di asportazione tumorale, nel corso del quale erano stati trattati con differenti tecniche anestesiologiche. Essi volevano dimostrare che l’anestesia loco – regionale attenua la risposta allo stress chirurgico, riducendo il ricorso all’utilizzo di oppiacei e all’anestesia generale e l’immunosoppressione peri – operatoria, e che questa può, in qualche modo, influire positivamente sui principali meccanismi messi in atto dalla cellule tumorali mammarie per disseminare a livello sistemico, come la proliferazione, l’adesione e la migrazione. I pazienti sono stati selezionati per ricevere propofol ed analgesia paravertebrale o sevoflurano ed oppiacei. La linea cellulare MDA – MB – 231, ER – negativa, è stata trattata con il siero di pazienti appartenenti ad entrambi i gruppi, misurando gli effetti sulla proliferazione e sulla migrazione che ne derivavano. Essi hanno osservato che il siero di pazienti che avevano ricevuto il propofol e l’analgesia paravertebrale inibiva la proliferazione, ma non la migrazione, delle cellule ER – MDA – MB – 231 in vitro, in misura maggiore rispetto al siero appartenente all’altro gruppo. Inoltre i pazienti trattati con anestesia/ analgesia paravertebrale e propofol, ad 1–2 h dall’intervento, presentavano dei punteggi degli scores per la valutazione del dolore più bassi rispetto al gruppo di controllo, espressione di un buon controllo del dolore [134].

Numerosi studi, alcuni dei quali sono stati citati in altri capitoli, suggeriscono che l’analgesia loco – regionale e i farmaci anti – infiammatori non steroidei, potrebbero migliorare la prognosi dei pazienti oncologici, sottoposti a trattamento chirurgico, a differenza degli oppiacei.

Anche Forget et al. si sono chiesti se l’utilizzo di un determinato protocollo analgesico potesse interferire sulla recidiva di malattia neoplastica in pazienti affette da carcinoma della mammella. Essi hanno rivisto una serie di loro pazienti (327), affette da carcinoma della mammella, sottoposte per tale ragione a mastectomia con dissezione dei linfonodi del cavo ascellare; il loro obiettivo principale era quello di confrontare la recidiva di cancro tra pazienti, che avevano ricevuto differenti protocolli analgesici durante l’intervento chirurgico.

I farmaci presi in considerazione erano: il ketorolac, il sufentanil, la ketamina e la clonidina. Le loro analisi hanno mostrato una percentuale più bassa di recidiva tumorale nelle pazienti a cui era stato somministrato il ketorolac, prima dell’intervento chirurgico. Invece gli altri analgesici presi in esame non erano associati con una riduzione del rischio di recidiva neoplastica in questo campione di pazienti.

La conclusione dunque che scaturisce da questa analisi retrospettiva è che la somministrazione intra – operatoria di ketorolac diminuisce il rischio di recidiva di carcinoma della mammella, rispetto agli altri analgesici presi in considerazione [93]. Tuttavia la possibilità che l’utilizzo di alcuni farmaci analgesici, piuttosto che altri, nel post – operatorio, abbia un impatto positivo sulla ricorrenza di cancro non è stata ancora del tutto verificata.

Curatolo M. ha realizzato un review con lo scopo di valutare se, nella gestione anestesiologica di pazienti oncologici, l’aggiunta di analgesia loco – regionale peri – operatoria all’anestesia generale, oltre a ridurre efficacemente il dolore post–operatorio, possa avere un qualsivoglia effetto positivo sugli outcomes a medio e lungo termine di questi soggetti. Per giungere a delle conclusioni quanto più significative possibili, egli ha basato la sua ricerca su reviews sistematici, ampi studi epidemiologici e trial clinici multicentrici randomizzati, basati campioni di grandi dimensioni, e di alta qualità. Gli endpoints discussi dall’autore erano: la morbidità peri–operatoria, la recidiva di cancro, il dolore cronico e la riabilitazione post– operatori e il rischio di danno neurologico. I dati preliminari suggeriscono che l’analgesia loco – regionale potrebbe ridurre l’incidenza di recidiva di cancro, ma sono necessari degli ulteriori trials clinici per chiarire la significatività di questo risultato. Inoltre l’analgesia epidurale può migliorare notevolmente il dolore cronico post – operatorio, i tempi della riabilitazione, con un basso rischio di danno neurologico. Conseguentemente gli outcomes dei pazienti oncologici sembrerebbero subire un miglioramento grazie all’impiego di analgesia epidurale alla luce degli studi di Curatolo; e nonostante sia necessario trattare un più largo numero di pazienti per rendere questo dato ancora più significativo, è un risultato incoraggiante ed importante di per sé, se si considera la categoria dei pazienti cui si riferisce [135].

Anche Synder GL et al. hanno esaminato gli effetti di diverse tecniche anestesiologiche, protocolli analgesici e altri fattori peri – operatori sulla recidiva di cancro in un loro ben articolato review, in cui sono stati oggetto di valutazione gli anestetici volatili, endovenosi e locali, gli oppiacei ed i FANS. Anche in questo caso l’analgesia loco–regionale sembrerebbe avere un effetto prognostico benefico.

In particolare analisi retrospettive hanno rivelato che l’analgesia paravertebrale migliora l’outcome di pazienti affetti da tumore mammario e sottoposti ad intervento chirurgico di mastectomia, e che l’analgesia epidurale riduce il rischio di recidiva tumorale in soggetti affetti da cancro della prostata e sottoposti a prostatectomia. Essi hanno inoltre specificato che altri fattori peri–operatori da tenere in considerazione nella prognosi di questi soggetti sono: le emotrasfusioni, il dolore, lo stress e l’ipotermia [136].

Wuethrich et al. hanno esaminato l’influenza di differenti tecniche anestesiologiche/ analgesiche sull’outcome di pazienti affetti da cancro prostatico, per il quale sono stati sottoposti a prostatectomia radicale con tecnica open. È stata condotta un’analisi retrospettiva su due gruppi di pazienti: il primo gruppo è stato trattato con anestesia generale ed analgesia epidurale (Gennaio 1994 – Giugno 1997; n= 103), al secondo gruppo di pazienti è stata somministrata anestesia generale ed analgesia a base di ketorolac – morfina ( Luglio 1997 – Dicembre 200; n= 158). È risultato che l’anestesia generale in associazione all’analgesia epidurale migliorava la sopravvivenza, libera da progressione clinica di malattia, in questi pazienti. Tuttavia non sono state rinvenute differenze significative nei due gruppi in termini di sopravvivenza libera da ricorrenza biochimica di malattia, sopravvivenza cancro–specifica e sopravvivenza in generale. Fattori predittivi indipendenti di sopravvivenza libera da ricorrenza biochimica di malattia in questi pazienti erano: i valori plasmatici pre – operatori di PSA ( Gleason score di almeno 7), lo stadio di malattia neoplastica non confinata solo alla prostata, e la positività dei linfonodi [137].

Looney M et al. hanno voluto testare l’ipotesi che un’anestesia generale a base di propofol combinata con analgesia paravertebrale potessero attenuare i cambiamenti nei valori plasmatici post – operatori dei fattori promuoventi l’angiogenesi e lo sviluppo di metastasi in soggetti affetti da carcinoma della mammella, per questo sottoposti a mastectomia, in misura maggiore rispetto ad un’anestesia generale combinata con un’analgesia a base di oppiacei. I fattori angiogenetici presi in esame erano il Vascular Endothelial Growth Factor – C, il Transforming Growth Factor beta, il Placental Growth Factor ed il Fibroblast Growth Factor. Dai due gruppi di pazienti in esame è stato prelevato sangue venoso, subito prima e 24 h dopo l’intervento di mastectomia ed il siero è stato analizzato per evidenziare se ci fossero eventuali cambiamenti nelle concentrazioni del VEGF – C e del TGF – beta, tra il periodo pre – operatorio e quello post – operatorio.

I pazienti del gruppo trattato con propofol ed analgesia paravertebrale, oltre a manifestare un’attenuazione del dolore, a 2 h dalla somministrazione dei farmaci analgesici, di gran lunga più importante rispetto ai pazienti del gruppo trattato con anestesia generale e morfina, presentavano dei cambiamenti nelle concentrazioni seriche del VEGF – C e del TGF – beta nel post – operatorio. Gli Autori hanno dunque concluso che la scelta di una determinata tecnica anestesiologica, in questo caso propofol/analgesia paravertebrale, può influenzare i livelli ematici di fattori, direttamente responsabili del processo di angiogenesi nella chirurgia del tumore primitivo della mammella [138].

Il tumore della mammella è il più comune tumore maligno nelle donne, per il quale la chirurgia rimane ad oggi il trattamento più efficace e di prima scelta; questo è il motivo per il quale molti autori si sono interrogati sugli effetti di differenti tecniche anestesiologiche ed analgesiche sulla risposta dell’organismo allo stress chirurgico, caratterizzata prevalentemente da un importante stato di immunosoppressione.

Deegan CA et al., partendo da risultati di altri ricercatori, molti dei quali già citati, che hanno dimostrato come l’anestesia/analgesia loco – regionale sia in grado di attenuare l’immunosoppressione peri – operatoria, hanno voluto testare l’ipotesi per la quale pazienti, affetti da tumore della mammella, sottoposti a mastectomia, durante la quale sono state trattate con un’anestesia generale a base di propofol in combinazione con un’analgesia, ottenuta mediante blocco paravertebrale, esibivano ridotti livelli di citochine pro – tumori geniche e metallo proteinasi di matrice ed elevate concentrazioni di citochine antitumori geniche, rispetto a pazienti che avevano ricevuto un’anestesia generale a base di sevoflurano ed un’analgesia a base di oppiacei. Essi, dunque, dopo aver diviso le pazienti in due gruppi, selezionandole in maniera random per ricevere uno dei due trattamenti anestesiologici ed analgesici, hanno misurato le concentrazioni seriche pre – e post – operatorie di 11 citochine ( IL – 1beta; IL – 2; IL – 4; IL – 5; IL – 6; IL -8; IL – 10; IL – 12p70; IL – 13; IFN – gamma e TNF – alfa) e 3 MMPs ( MMP – 1; MMP – 3; MMP – 9). Gli scores di valutazione del dolore registravano punteggi più bassi a 1 h e 2 h nel gruppo trattato con analgesia per blocco paravertebrale, rispetto al gruppo trattato con  morfina, anche se a 24 h dall’intervento i risultati erano pressappoco similari.

Inoltre i pazienti trattati con propofol e blocco paravertebrale, rispetto ai pazienti trattati con sevoflurano e morfina, mostravano:

·     Riduzione dei livelli post – operatori di IL – 1beta ( meno 26% [-15% to- 52%]), rispetto ai pre – operatori ( meno 4 % [ -14%- to 2%], P= 0.003);

·     Una significativa attenuazione dell’aumento di MMP – 3 ( 2%[ meno 39% to 12%] contro 29% [23%- 59%], P=0.011);

·     Una significativa attenuazione dell’aumento di MMP – 9 (26%[ 13%-54%] contro 74% [ 50%-108%], P=0.02);

·     Un significativo aumento dell’IL – 10 ( 10% [5% - 33%] contro -15% [20% to -2%]; P=0.001);

Per le altre citochine prese in esame e per la MMP–1 non sono state riscontrate significative differenze tra i due gruppi e tra i prelievi pre– e post–operatori. Essi hanno suggerito che il trattamento con propofol e blocco paravertebrale esercita una certa influenza su una minoranza di citochine coinvolte nella regolazione della risposta immunitaria antitumorale nel periodo peri – operatorio. Pertanto sono auspicabili ulteriori studi per determinare la significatività di questi risultati [139].

Un argomento che ha suscitato una discreta curiosità in molti ricercatori è rappresentato dal ruolo svolto dall’analgesia epidurale peri–operatoria nella recidiva di cancro e nella sopravvivenza a lungo termine di pazienti oncologici, sottoposti ad intervento chirurgico di resezione neoplastica.

Studi animali suggeriscono che un’anestesia regionale ed un ottimale analgesia post – operatoria indipendentemente riducono il rischio di sviluppare metastasi. Studi clinici retrospettivi riportano una riduzione in termini di ricorrenza in numerosi tipi di cancro, in pazienti che avevano ricevuto analgesia neuro – assiale peri – operatoria.

Gottschalk et al. dunque si sono occupati di determinare l’associazione tra analgesia epidurale peri – operatoria e la recidiva di cancro in pazienti sottoposti a chirurgia per cancro colo – rettale. Gli autori hanno rivisitato i risultati di 669 pazienti, sottoposti a chirurgia per cancro colo – rettale tra Gennaio 2000 e Marzo 2007. il follow – up si è concluso a Novembre 2008. L’outcome primario era il tempo di recidiva di cancro. Sono stati analizzati 256 pazienti che avevano ricevuto l’analgesia epidurale post – operatoria e 253 che non erano stati trattati con questa, e non è stata rinvenuta alcuna associazione tra l’uso dell’analgesia epidurale e la ricorrenza di cancro.

L’analgesia epidurale è stata associata con una recidiva più bassa nei pazienti più anziani ma non in quelli giovani.

Quindi, in contrasto con gli studi retrospettivi precedenti sulla chirurgia dei tumori del colon, della prostata e della mammella, Gottschalk et al. hanno riscontrato che l’uso di analgesia per il controllo del dolore peri – operatorio, durante la chirurgia del cancro colo – rettale, non era associato con una diminuita ricorrenza di cancro. Tuttavia un potenziale effetto benefico è stato osservato nei pazienti più anziani. Gli effetti positivi dell’analgesia regionale sulla recidiva di cancro potrebbero dipendere dal tipo specifico di tumore [140]. 

In particolare Paul S Myles et al. hanno condotto un follow – up a lungo termine di un trial clinico controllato, in cui i pazienti sono stati selezionati, al momento dell’atto chirurgico, per ricevere anestesia generale, combinata o meno con blocco neuro – assiale epidurale, almeno nei primi 3 giorni post – operatori. Sono stati coinvolti 23 ospedali in Australia, Nuova Zelanda ed Asia ed hanno partecipato 503 pazienti adulti che, con intento potenzialmente curativo, sono stati sottoposti a chirurgia addominale per resezione tumorale. La principale misura di outcome presa in considerazione è stata la sopravvivenza libera da malattia neoplastica di questi soggetti. 

I dati del follow – up a lungo termine erano disponibili per il 94% (n°= 446) dei partecipanti selezionati. Il tempo medio di recidiva di cancro o di morte era 2.8 anni nel gruppo di controllo e 2.6 anni nel gruppo trattato con analgesia epidurale post – operatoria; i risultati erano simili [141].

Reviews su animali e studi sull’uomo suggeriscono che lo stress chirurgico, il dolore, l’ansia e certi agenti anestetici ed analgesici possono temporaneamente sopprimere i componenti individuali del sistema immunitario, ed evidenziano che, invece, l’anestesia/ analgesia loco–regionale è in grado di minimizzare questo stato immunosoppressivo, attraverso l’effetto “sparing” degli oppiacei. Nonostante ciò, considerando i risultati di questo studio, l’impiego del blocco epidurale nella chirurgia addominale oncologica non sembrerebbe essere associato ad un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia.

Di tutt’altro tema si sono occupati invece Biji Mathew et al., i quali hanno tentato di esaminare il nuovo ruolo dei recettori Mu degli oppiacei nella progressione del tumore polmonare, attraverso un’analisi di laboratorio. La possibilità che antagonisti dei recettori Mu degli oppiacei possano influenzare la recidiva di cancro è un argomento di recente interesse. Studi epidemiologici suggeriscono che ci sono differenze nella recidiva di cancro per il tumore della mammella e della prostata, a seconda del regime anestesiologico ed analgesico adottato. In questo studio Biji et al. hanno identificato un meccanismo che possa fornire una spiegazione a questi riscontri epidemiologici, basato sulla regolazione da parte del recettore Mu degli oppiacei (MOR) della tumorigenicità del carcinoma polmonare di Lewis (LLC), su cellule ed in modelli animali. Essi hanno utilizzato tessuto polmonare umano e linee cellulari di tumore polmonare non – a piccole cellule umano, sulle quali hanno valutato l’espressione del MOR, usando l’immunoblotting ed un’analisi immunoistochimica. Essi hanno trattato le cellule LLC con antagonisti periferici degli oppiacei, metilnaltrexone o MOR shRNA, ed hanno valutato la proliferazione, l’invasione e la formazione di lievi colonie su agar in vitro, e la crescita del tumore primario e lo sviluppo di metastasi polmonari in  topi C57BL/6 e MOR knockout.

Il MOR potrebbe dunque essere utilizzato come target per il tumore polmonare, una malattia con alta mortalità e poche opzioni terapeutiche.

È stato osservato un aumento nell’espressione del MOR in campioni di pazienti con NSCLC ed in numerose linee cellulari NSCLC umane. Gli agonisti della morfina ( MOR) e le encefaline (DAMGO) aumentano in vitro la crescita delle cellule LLC. Il trattamento con il metilnaltrexone o il silenziamento dell’espressione dei MOR, invece, inibiva l’invasione e la crescita delle  cellule LLC ancoraggio – indipendente, nel 50 – 80 % dei casi. L’iniezione delle cellule LLC con il MOR silenziato nei topi portava ad una riduzione del 65 % nelle metastasi polmonari.

Inoltre c’è una differenza di risposta all’iniezione di cellule LLC tra i topi MOR knockout e i topi wild – type, in quanto i rpimi non sviluppano tumori di dimensioni significative. Infine l’infusione continua di antagonisti periferici degli oppiacei, MNTX, attenua la crescita del tumore primario LLC e riduce le metastasi polmonari. Considerando la totalità dei dati risultanti da questo studio, questi autori suggeriscono un possibile effetto diretto degli oppiacei sulla progressione del tumore polmonare e forniscono una spiegazione plausibile ai riscontri epidemiologici suddetti. Le loro osservazioni inoltre suggeriscono un possibile ruolo terapeutico per gli antagonisti degli oppiacei [142].

A conclusione dei lavori scientifici esposti sul ruolo dell’analgesia loco – regionale nella recidiva di malattia neoplastica, un recente studio, portato avanti da Kathryn Lambourne et al., riporta i risultati di un’analisi retrospettiva, in cui sono stati ricercati gli effetti positivi del blocco paravertebrale, rispetto alla sola anestesia generale, in pazienti sottoposta a chirurgia per tumore della mammella. È noto che il dolore post – chirurgico persistente affligge dal 10% al 50 % di donne che si sottopongono a chirurgia della mammella; studi pubblicati recentemente hanno iniziato a suggerire che il blocco paravertebrale pre – incisionale ha l’abilità di ridurre sia l’incidenza sia la severità del dolore mammario post – chirurgico. È stato riportato infatti che questo tipo di blocco neuro – assiale diminuisce il dolore e la nausea ed abbrevia la durata dell’ospedalizzazione. Qualche studio evidenzia anche un potenziale decremento di recidiva di cancro qualora il blocco paravertebrale sia usato come anestesia primaria nella chirurgia senologica. In pratica però, una volta confrontati pazienti, che erano stati trattati con un blocco paravertebrale, e pazienti, che avevano ricevuto anestesia generale, non veniva registrata alcuna differenza, anche se la richiesta di oppiacei risultava statisticamente ridotta nel gruppo, cui era stato praticato un blocco paravertebrale [143].

7. ANESTESIA GENERALE E LOCO–REGIONALE A CONFRONTO

I dati degli studi in vitro e di quelli in vivo su animali suggeriscono che tre fattori associati con la chirurgia oncologica riducono la funzionalità dell’immunità cellulare, aumentando il rischio di ricorrenza di cancro: la risposta allo stress chirurgico, l’anestesia generale e l’analgesia a base di oppiacei.

In tal senso l’anestesia regionale sembra essere una soluzione valida per diminuire questo rischio, dal momento che attenua la risposta neuroendocrina allo stress chirurgico, diminuisce la necessità di utilizzare l’anestesia generale e minimizza il ricorso agli oppiacei [144]. I risultati di diversi studi hanno confermato anche che l’anestesia regionale è in grado di ridurre l’incidenza di malattia metastatica [145].

 Groetelaers et al. hanno preso in esame, portando avanti un follow – up di 5 anni, delle pazienti che erano state sottoposte a biopsia del linfonodo sentinella del cavo ascellare per tumore della mammella, in anestesia locale, ed hanno mostrato come la recidiva ascellare era significativamente ridotta [146]. Kumar et al. hanno sperimentato l’uso di anestesia spinale con un micro – catetere come tecnica anestesiologica primaria per la chirurgia del cancro colo – rettale e per altri tipi di chirurgia addominale maggiore, in pazienti ASA II e III, per i quali l’anestesia generale era associata con un più alto tasso di morbilità e mortalità [147].

Inoltre l’anestesia loco–regionale, basata sul blocco paravertebrale, può essere applicata con successo ai pazienti sottoposti a chirurgia per tumore della mammella, nei quali è stato provato che è in grado di ridurre la nausea, il vomito, il dolore ed altri effetti collaterali [148].

Secondo Hashimoto et al. l’effetto benefico mostrato dall’anestesia epidurale è dovuto al blocco delle conseguenze negative della risposta allo stress chirurgico sull’attività delle sottopopolazioni linfocitarie periferiche, associate con un’immunosoppressione, più volte citata [149].

7.1 LIDOCAINA

È un anestetico locale, di comune impiego, dotato anche di proprietà antiaritmiche, che può essere utilizzato anche per il controllo del dolore in soggetti affetti da neoplasie. Infatti nei pazienti affetti da tumore, refrattari all’analgesia a base di oppiacei, la lidocaina garantisce un efficace e prolungato controllo del dolore [150]. Ed anche in pazienti pediatrici, affetti da neoplasie in stadio avanzato, la lidocaina costituisce un’ottima alternativa agli oppiacei nel trattamento del dolore maligno refrattario [151].

Per quanto riguarda gli eventuali effetti esercitati da questo farmaco sulle cellule tumorali, Sakaguchi et al. hanno dimostrato che, a seguito di somministrazione locale, la lidocaina può inibire l’attività del recettore per l’Epidermal Growth Factor, che rappresenta un potenziale target per l’anti – proliferazione nelle cellule tumorali. Probabilmente l’inibizione esercitata su questo recettore rappresenta uno dei principali meccanismi che spiegano l’effetto anti – proliferativo di questo farmaco, effetto che è stato riscontrato anche in una linea cellulare di tumore della lingua umano [152].

Inoltre la lidocaina, alle concentrazioni comunemente impiegate nella pratica chirurgica, sembrerebbe capace di inibire la potenzialità d’invasione delle cellule tumorali umane ( HT1080; HOS ed RPMI – 7951), modulando il fattore di crescita EGF – like, legante l’eparina; questo farmaco potrebbe pertanto rappresentare un anestetico, per infiltrazione, ideale nella chirurgia oncologica [153]. 

7.2 ROPIVACAINA

È un anestetico locale impiegato per infiltrazione, blocchi nervosi, anestesia epidurale ed intratecale. Interessante è l’effetto di questo anestetico locale sul metabolismo energetico di Ehrlich ascites tumor cells, che è stato analizzato da Di Padova et al., i quali hanno suggerito come la ropivacaina influenzi il metabolismo mitocondriale di queste cellule. Infatti questo farmaco, a tutte le concentrazioni testate, attivando l’ATPase mitocondriale, stimolava la produzione aerobica di lattato e determinava l’inibizione della respirazione cellulare [154].

Feinstein DL et al. hanno invece esaminato gli effetti della ropivacaina sull’espressione dell’ossido nitrico sintetasi calcio – indipendente in cellule di glioma C6 in ratti immuno - stimolati. Essi hanno dimostrato che questo farmaco, a differenza della bupivacaina e di alte dosi di lidocaina, esercita un blando effetto sulla produzione di ossido nitrico, e soltanto alla concentrazione massima [155]. 

7.3 PROCAINA

È un anestetico locale, sintetizzato per la prima volta nel 1989, al giorno d’oggi poco utilizzato. Villar – Garea et al. hanno dimostrato che la procaina è un agente che determina demetilazione del DNA e che ha effetti inibitori sulla crescita cellulare, osservati in particolare in cellule di tumore della mammella, di tipo MCF–7, nelle quali causa un arresto della mitosi [156]. 

7.4 STUDI IN VITRO, IN VIVO E CLINICI

L’anestesia e l’analgesia loco – regionale attenuano o prevengono i fattori peri–operatori favorenti l’insorgenza di minima malattia residua dopo asportazione chirurgica del tumore primitivo.

Zheng W et al. hanno ricercato gli effetti di differenti protocolli anestesiologici sulla sorveglianza immunitaria antitumorale e sullo sviluppo di metastasi, in ratti portatori di tumore.

I ratti sono stati divisi in 3 gruppi; i componenti di ciascun gruppo sono stati anestetizzati rispettivamente con ketamina (gruppo K), con il propofol (gruppo P), e con un blocco neurassiale (gruppo B),  e sono stati sottoposti a laparotomia, durante la quale sono state iniettate cellule tumorali di tipo MADB106. Dopo 24 h dall’iniezione sono stati valutati il numero e l’attività dei linfociti T CD3+, CD4+ e CD8+, il rapporto CD4+/CD8+, il numero e l’attività delle cellule NK CD161a+. Tre settimane dopo l’iniezione delle cellule tumorali suddette, invece, sono state valutate le metastasi polmonari. Nei gruppi K e P il numero e l’attività delle sottopopolazioni T-linfocitarie e delle cellule NK erano significativamente ridotti, e le metastasi polmonari MADB106 notevolmente aumentate, anche se la riduzione della funzionalità della risposta immunitaria era maggiore nel gruppo K rispetto al gruppo P, così come il numero di metastasi era superiore nel gruppo K rispetto a quello del gruppo P [157].

Alla luce di questi risultati cominciò a farsi strada nella coscienza scientifica internazionale la possibilità che il blocco neurassiale, confrontato con l’anestesia generale, potesse preservare la sorveglianza immunitaria antitumorale e ridurre il rischio di sviluppo post-chirurgico di metastasi anche nell’uomo, così come nei ratti.   

Biki B et al. hanno valutato la ricorrenza di carcinoma prostatico in due gruppi di pazienti, il primo trattato con anestesia generale combinata con anestesia/ analgesia epidurale, il secondo trattato con anestesia generale ed oppiacei nel periodo post – operatorio. Questi pazienti erano stati sottoposti a prostatectomia radicale tra Gennaio 1994 e Dicembre 2003 ed erano stati monitorati costantemente fino ad Ottobre 2006; l’endpoint utilizzato era un aumento dei livelli plasmatici di PSA.

Il gruppo di pazienti, che all’epoca dell’intervento chirurgico era stato trattato con anestesia generale ed epidurale, aveva un rischio di recidiva di cancro più basso del 57%, rispetto agli altri pazienti [158]. L’esperienza di questi ricercatori suggerisce dunque che la prostatectomia eseguita in anestesia generale, sostituendo l’analgesia post-operatoria a base di oppiacei con un blocco neurassiale di tipo epidurale intra-operatorio, è associata con un rischio sostanzialmente minore di ricorrenza biochimica di cancro.

Nonostante questo risultato favorevole all’utilizzo dell’anestesia epidurale in associazione a quella generale in questa classe di pazienti, a distanza di circa un anno, Tsui BC et al. sono pervenuti a delle conclusioni assolutamente discordanti. Infatti essi hanno seguito, in un follow-up di 4-5 anni, un gruppo di pazienti, che erano stati sottoposti a prostatectomia per adenocarcinoma; nel corso dell’intervento alcuni erano stati trattati con la sola anestesia generale, altri anche con un blocco epidurale. Tsui BC et al. volevano valutare quale fosse il reale effetto dell’associazione tra anestesia generale ed epidurale sulla ricorrenza di malattia tumorale in questa categoria di soggetti.

Nessuna differenza è stata registrata tra i due gruppi in termini di sopravvivenza libera da malattia, motivo per il quale risultano necessari trials clinici multicentrici randomizzati per verificare l’abilità dell’anestesia epidurale di incidere positivamente sulla recidiva di cancro, dopo prostatectomia radicale [159].

Xing CY et al. invece hanno testato gli effetti dell’anestesia/ analgesia epidurale sulla funzione immunitaria cellulo-mediata e sui livelli degli ormoni dello stress di pazienti sottoposti a lobectomia per adenocarcinoma esofageo. Il gruppo A, costituito da 30 pazienti, è stato trattato nel post-operatorio con anestesia generale ed analgesia endovenosa, il gruppo B, costituito sempre da 30 soggetti, invece, durante l’intervento, è stato trattato con anestesia generale, combinata con anestesia epidurale toracica, nel post-operatorio con analgesia epidurale. Sono stati effettuati dei prelievi sanguigni 30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, due ore dopo l’inizio dell’intervento, ed a 4, 24, 48 h dalla fine dell’operazione, e sono stati misurati i livelli di CD4+, CD8+, sIL-2R, IL-2, IL-8, GH, PRL e cortisolo.

Le concentrazioni seriche delle sottopopolazioni T-linfocitarie iniziavano a decrescere, in maniera significativa, subito dopo l’inizio dell’intervento in entrambi gruppi. Tuttavia i livelli più bassi venivano raggiunti più rapidamente nei soggetti del gruppo A (a 4 h dalla fine dell’intervento), che nel gruppo B ( a 24 h dalla fine dell’intervento). Inoltre nei pazienti del gruppo B sia le percentuali di CD4+, sia il rapporto CD4+/CD8+, rimanevano a livelli significativamente più alti rispetto a quelle dei pazienti del gruppo A. Stesso comportamento è stato osservato per le concentrazioni di IL-2, mentre andamento completamente opposto è stato notato per le concentrazioni di sIL-2R. Infatti questi aumentavano rapidamente e si mantenevano a livelli stabilmente elevati nel gruppo A e non nel gruppo B.  Il GH, la PRL ed il cortisolo aumentavano significativamente in tutti i pazienti, mentre le concentrazioni di IL-8 diminuivano in entrambi i gruppi, pur rimanendo pressoché stabili nel gruppo B.

Da queste osservazioni si evince che l’anestesia generale combinata con l’anestesia epidurale toracica può ridurre la reazione peri-operatoria dell’organismo allo stress chirurgico e l’effetto avverso delle chirurgia stessa sulla funzionalità della risposta dell’immunità cellulo-mediata in pazienti sottoposti a lobectomia per adenocarcinoma esofageo [160].

Un altro gruppo di ricercatori si è occupato di verificare gli effetti dell’anestesia loco-regionale sulla recidiva di cancro, in pazienti affette da tumore della mammella. Le cellule tumorali mammarie, che si distaccano dal tumore primitivo, producono delle protrusioni microtubulari dinamiche, promoventi il ri-attacco di queste cellule, che sono chiamate micro-tentacoli di tubulina, essendo formate da vimentina e tubulina-alfa-detirosinata (Glu-tubulina). Vari esperimenti hanno suggerito che la vimentina e la glu-tubulina sono incrociate tra loro grazie all’azione di proteine motorie, dette kinesine.

Yoon Jr et al., consapevoli dell’azione inibitoria esercitata dalla lidocaina e dalla tetracaina sulle kinesine, hanno studiato il ruolo delle kinesine nella formazione e funzione delle protrusioni micro-tentacolari di tubulina. Il trattamento di cellule tumorali mammarie e di cellule epiteliali mammarie non-tumorigeniche con lidocaina e tetracaina ha causato un rapido collasso dei filamenti di vimentina. La live-cell-video microscopy dimostrava che la tetracaina riduce la motilità intracellulare delle kinesine e causa, pertanto, un collasso centripeto dei micro tentacoli. Dunque il trattamento con tetracaina inibiva l’estensione dei micro tentacoli, precludendogli la possibilità di promuovere l’aggregazione e l’adesione delle cellule tumorali.

Anche la lidocaina ha mostrato azioni simili ma in misura minore rispetto alla tetracaina.

Questi dati supportano un modello in cui l’inibizione esercitata dalla tetracaina sulle kinesine comporta una ridotta formazione di micro tentacoli da parte delle cellule tumorali mammarie, e suggeriscono una nuova frontiera terapeutica da esplorare, per l’abilità di questo anestetico locale di diminuire la progressione metastatica [161].

Ismail H et al. hanno esaminato gli effetti del blocco neurassiale di tipo epidurale sulla progressione tumorale in pazienti affetti da carcinoma della cervice, trattate con brachiterapia, nel corso della quale avevano ricevuto anestesia generale, in associazione con un blocco epidurale.

Sfortunatamente i risultati evidenziano che l’anestesia neurassiale, durante brachiterapia, in pazienti affette da carcinoma della cervice, non è associata con un rischio minore di recidiva di cancro e con un aumento della sopravvivenza, correlati, in questo caso, esclusivamente con l’istotipo, le dimensioni del tumore e lo staging secondo la classificazione FIGO [162].

È stato già sottolineato che gli studi sugli animali hanno evidenziato come l’anestesia e l’analgesia loco-regionale possono prevenire ed attenuare la risposta dell’organismo allo stress chirurgico, tutelando la funzione immunitaria e migliorando l’outcome a lungo termine di pazienti oncologici.

A tal proposito Liu L. et al. hanno ipotizzato che pazienti, affetti da adenocarcinoma a cellule sierose dell’ovaio, trattati con anestesia/ analgesia epidurale, hanno un outcome a lungo termine migliore rispetto a quelli trattati con anestesia generale ed analgesia endovenosa a base di oppiacei. Per verificare questa ipotesi hanno realizzato un review, utilizzando la storia clinica di 143 pazienti, operate tra Gennaio 1994 ed Ottobre 2006, per il suddetto tumore ovarico. Le mediane di sopravvivenza a 3 e 5 anni erano rispettivamente del 78% e del 61% nel gruppo di pazienti trattate con anestesia/analgesia epidurale, e del 58% e 49% nel gruppo di pazienti trattate con anestesia generale ed oppiacei.

Quest’analisi retrospettiva sembrerebbe confermare l’ipotesi di partenza, in quanto suggerisce che l’anestesia/analgesia epidurale, nella chirurgia dell’adenocarcinoma a cellule sierose dell’ovaio, può ridurre la mortalità di questi soggetti negli anni iniziali di follow-up [163].

Molto interessanti sono i risultati di un’analisi retrospettiva dei dati di 655 pazienti, sottoposti a chirurgia per cancro rettale, in anestesia/analgesia epidurale, condotta in un centro svedese.

Gupta A et al. hanno voluto verificare se l’impiego di blocco neurassiale di tipo epidurale potesse ridurre la mortalità a lungo termine di questi pazienti, operati per cancro rettale tra Gennaio 2004 e Gennaio 2008. Si è visto che l’età (>72aa), l’uso di analgesia endovenosa piuttosto che epidurale e lo stadio tumorale 2 e 3 (rispetto all’1) erano associati con un rischio di recidiva e di mortalità più elevato. Inoltre è stato rinvenuto nel gruppo di controllo un rischio significativamente aumentato di ricorrenza di cancro ed un incremento della mortalità, dopo l’intervento chirurgico di rimozione del cancro rettale, rispetto al gruppo trattato con anestesia epidurale [164].

Un altro gruppo di ricercatori si è soffermato sulle differenze esistenti in termini di effetti sulla recidiva di cancro e sulla sopravvivenza tra l’utilizzo intra- e post-operatorio dell’anestesia neurassiale di tipo epidurale.

De Oliveira et al. hanno condotto uno studio retrospettivo per dimostrare come l’anestesia epidurale intraoperatoria, e non quella post-operatoria, sia associata con una diminuzione del rischio di recidiva di cancro. Essi hanno selezionato pazienti affette da adenocarcinoma ovarico a cellule sierose, operate tra Gennaio 2000 e Ottobre 2006, per le quali il “debulking” chirurgico era stato ottimale.  Delle 182 pazienti valutate, 127 non hanno ricevuto l’anestesia/analgesia epidurale; tra le 55 che hanno avuto un catetere epidurale, 26 lo hanno mantenuto intra- e post-operatoriamente, 29 solo nel post-operatorio. La ricorrenza è stata documentata in 121 pazienti ed il tempo medio di recidiva era 40 mesi: ed in particolare 73 mesi per le pazienti del gruppo trattato con anestesia/analgesia epidurale intra-operatoria, 33 mesi per i pazienti del gruppo trattato con anestesia/analgesia epidurale nel post-operatorio, 38 mesi nei pazienti del gruppo non trattato con anestesia/analgesia epidurale.

Secondo i risultati di questo studio l’anestesia/analgesia epidurale intra-operatoria riduce significativamente il rischio di recidiva post-chirurgica di cancro in pazienti operate per adenocarcinoma ovarico a cellule sierose. Inoltre l’uso intra-operatorio dell’anestesia epidurale è stato associato con un aumentato tempo di sopravvivenza libera da malattia neoplastica post-chirurgica; questo potrebbe essere il risultato della tutela della funzione del sistema immunitario [165].

L’anestesia loco-regionale, comprendente i blocchi neurassiali di tipo spinale ed epidurale, riduce la risposta dell’organismo allo stress chirurgico, principale mediatore dell’immunosoppressione post-operatoria, bloccando la trasmissione neuronale afferente, ovvero impedendo agli input nocicettivi di raggiungere il sistema nervoso centrale. Inoltre l’associazione di anestesia loco-regionale con anestesia generale consente di ridurre notevolmente la necessità di utilizzare gli oppiacei e gli anestetici volatili.

L’uso combinato di anestesia loco-regionale e generale potrebbe costituire una soluzione benefica per i pazienti oncologici sottoposti a chirurgia, dal momento che preserva il loro sistema immunitario, già ampiamente indebolito dal trauma chirurgico e dalla malattia neoplastica.

In un’analisi retrospettiva di pazienti sottoposte ad intervento chirurgico per cancro della mammella, Exadaktylos et al. hanno dimostrato come l’approccio anestesiologico combinato di blocco paravertebrale ed anestesia generale era associato con un intervallo di tempo, libero da recidiva di malattia tumorale, più lungo e con una più bassa incidenza di ricorrenza di cancro [166].

Altri studi retrospettivi di pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per carcinoma prostatico e del colon hanno mostrato risultati favorevoli all’impiego di anestetici locali, somministrati per via epidurale [158,167].

Inoltre in uno studio su larga scala di pazienti affetti da melanoma, l’utilizzo di anestesia loco-regionale, al posto dell’anestesia generale, risultava essere una fattore predittivo indipendente di riduzione delle percentuali di ricorrenza di cancro [168].

Un recente studio sull’effetto dell’uso combinato del blocco paravertebrale e del propofol, nel corso di interventi chirurgici su pazienti affetti da tumore della mammella ha evidenziato una riduzione delle citochine tumorigeniche, IL-1 ed IL-8, ed un aumento dell’IL-10, nota citochina antitumorale [169].

Questi riscontri devono essere interpretati cautamente dal momento che non esiste ancora una chiara evidenza che semplici cambiamenti nella pratica anestesiologica possano influire positivamente sulla sopravvivenza post-chirurgica dei pazienti oncologici.

Pertanto sono in corso numerosi trials clinici multicentrici, finalizzati a confermare l’ipotesi che la recidiva di malattia neoplastica, con sviluppo di metastasi, a seguito di interventi di chirurgia oncologica, possa essere notevolmente diminuita in quei pazienti che vengono trattati con anestesia loco-regionale, e non in quelli che ricevono solo anestesia generale [133].

8. CONCLUSIONI

La chirurgia oncologica è usualmente associata al rilascio di cellule tumorali nei vasi sanguigni e linfatici; sfortunatamente un’ampia frazione di pazienti presenta già micro-metastasi e cellule tumorali in circolo al momento dell’intervento chirurgico.

L’eventuale evoluzione della minima malattia residua nell’insorgenza di metastasi clinicamente evidenti dipende strettamente dall’equilibrio tra l’attività immunitaria antimetastatica e la potenzialità delle cellule tumorali di proliferare e raggiungere il torrente circolatorio. Sono almeno tre i fattori peri-operatori che spostano quest’equilibrio a favore della progressione della malattia neoplastica.

Il primo è la chirurgia, che causa il rilascio in circolo di cellule tumorali, che deprime l’attività citotossica mediata dalle cellule NK e dai T-linfociti, che riduce le concentrazioni di fattori antiangiogenici circolanti, che aumenta le concentrazioni di fattori proangiogenici come il VEGF, e che determina il rilascio di altrettanti fattori promuoventi la crescita locale e a distanza di tessuto maligno.

Il secondo fattore è rappresentato dagli anestetici volatili, che danneggiano le funzioni immunitarie dei neutrofili, dei macrofagi, delle cellule dendritiche, delle cellule T-linfocitarie e delle cellule NK.

Il terzo è costituito dagli oppiacei, che inibiscono sia l’immunità cellulare che quella umorale; inoltre la morfina risulta essere proangiogenica e promuove l’espansione della massa tumorale.

L’anestesia e l’analgesia regionale attenuano questi effetti avversi. L’anestesia locoregionale previene la risposta neuroendocrina dell’organismo allo stress chirurgico, bloccando la trasmissione neuronale sia di segnali afferenti al sistema nervoso centrale sia di quelli efferenti di attivazione del sistema nervoso simpatico.

Dunque la funzione delle cellule Natural Killer sembra essere maggiormente preservata a seguito dell’utilizzo dell’anestesia loco-regionale ed anche l’eventualità di malattia metastatica è significativamente limitata.

Inoltre quando l’anestesia loco-regionale viene utilizzata in combinazione con quella generale, la quantità di anestetico generale richiesta è molto ridotta, così come il grado di immunosoppressione.

L’analgesia loco-regionale garantisce un ottimo controllo del dolore, azzerando la necessità di ricorrere agli oppiacei nel post-operatorio e le risultanti conseguenze negative sulla funzione immunitaria e sulla crescita tumorale; essa riduce inoltre il rilascio di oppiacei endogeni.

I risultati degli studi sugli animali sono in linea con queste teorie, poiché mostrano come l’anestesia regionale e l’analgesia locale post-operatoria, indipendentemente attenuano lo sviluppo di metastasi in animali inoculati con cellule di adenocarcinoma mammario. I dati derivanti da studi sull’uomo, sebbene ancora estremamente limitati, confermano questa teoria. Infatti l’anestesia ed analgesia paravertebrale, utilizzate per la chirurgia di resezione di tumori della mammella, sono associate con un minor rischio di recidiva o di insorgenza di metastasi.

Anche l’analgesia epidurale, impiegata nell’intervento di prostatectomia radicale per asportazione di carcinoma, è correlata con una riduzione del 60% del rischio di recidiva di malattia neoplastica.

Sono auspicabili dei trials clinici multicentrici su ampi campioni di pazienti per confermare le evidenze scientifiche esistenti ad oggi sull’argomento.

Alcuni studi clinici sono attualmente in corso per confermare gli effetti positivi dell’analgesia paravertebrale sull’outcome di pazienti affetti da tumore della mammella e dell’analgesia epidurale su quello di pazienti con cancro del colon.   

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